羟基喜树碱纳米球治疗口腔鳞癌的实验研究.pdf

中山太擘硕士论文 羟基喜树碱纳米微球治疗口腔鳞癌的薨嘧研究 羟基喜树碱纳米微球治疗口腔鳞癌的 实验研究 硕士研究生：陈丹 导 师：丁学强教授 专 业：口腔颌面外科学 摘要 背景和目的：肿瘤治疗是以多学科综合治疗的手段达到提高患者生存时间和改善 患者生存质量的目的。目前，口腔颌面部鳞状细胞癌主要是采取以外科手术为主， 辅以化、放疗等多种方法的治疗模式，但肿瘤局部复发和远处转移往往导致治疗 失败。在外科术式曰臻成熟的今天，恶性肿瘤外科治疗的远期效果即长期生存率 却无明显改善，探索改良其它配合治疗手段水平有望进一步提升口腔鳞癌的治疗 效果。化疗以其强调全身性治疗有别于注重于局部肿瘤控制的手术和放疗，理想 化的肿瘤化疗应该可以杀灭手术残留或远处转移的癌细胞，但是目前化疗却面临 严重的挑战，如多数常见实体瘤仍缺乏有效药物、化疗药物靶向性不强导致的毒 副作用以及抗肿瘤药物在治疗过程中产生耐药性等等不足都制约了化疗的临床有 效应用。 在口腔鳞癌的化疗方案引入作用机制不同、靶点各异的药物可以丰富治疗方 案，提高疗效同时降低毒副作用。于是细胞周期特异性药物羟基喜树碱(Hydroxy． I)抑制剂，主要作用于s期细胞，具有较强的抗肿瘤作用和较宽的抗瘤谱， I，Topo 且对其他化疗药物耐药肿瘤有效。但HCPT制剂在临床使用时仍存在着不足：如 制剂质量不稳定、水针剂的开环HCPT羧酸钠盐不易保存且降低了其抗肿瘤活性； 而闭环HCPT抗瘤活性高却又极难溶于水，以及药物体内半衰期短、代谢较快， 与组织亲和力低等缺陷严重影响了HCPT的疗效。 中山犬擘硕士论文 羟基喜埘碱蚋米微球治疗口腔鳞癌的实验研究 block p01yIner)微球药物剂型是纳米药物载体的最新发展方向 共聚物(Amiphiphilic 之～_由亲水和疏水部分在水中形成的球形芯一壳(core．shen)微球结构，其刚性、 疏水嵌段组成纳米微球的骨架芯核装载脂溶性药物；柔顺、亲水性嵌段构成修饰 水合性外壳。由于微球粒径较小、核．壳结构载药量高，可产生体内独特分布。其 高效生物相容性、药物靶向性在药物输送方面具有许多优越性：①缓释药物、延 长药物作用时间；②靶向输送，增加对病变部位的暴露时间；③在保证治疗作 用的前提下，减少给药剂量，从而减免药物毒副作用：④提高药物的稳定性；⑤ 建立一些新的给药途径，如口服等等。聚谷氨酸苄酯(PBLG)为可生物降解聚合 物，在体内不易产生蓄积和毒副作用；具有较强的疏水性和刚性，可作为脂溶性 endothelial phag—ocyte 性聚合物，是最常用的水溶性载体之一，具有良好的生物相容性，化学性质稳定， 能与多种药物配伍，已被FDA批准可应用于人体内；能够显著增加药物的溶出速 率，提高药物的生物利用度。因此将具有良好载药能力的PBLG与具有亲水性和柔 延长其在血液循环中的时间。PEG—PBLG两亲型嵌段共聚物与脂溶性在透析的条 件下，疏水的PBLG分子容易聚集形成芯核，药物包埋在芯内；亲水性的PEG嵌段 分布在芯的四周，自组装生成纳米微球结构。水溶性纳米级别的微球可以避免肝、 脾、肺的快速清除和肾排出、以及RES的快速捕获，延长在血液循环中的停留时 间；减少药物与血浆蛋白的相互作用，阻止内核聚集从而稳定药物：而且可以在 肿瘤部位通过被动扩散具有较高的血管渗透性，透过肿瘤部位松散的毛细血管上 皮间隙转运至肿瘤组织；肿瘤细胞吞噬纳米微球后，其内部酸性环境可使微球裂 解，释放药物。 本课题拟制各两亲型嵌段共聚物聚乙二醇一聚谷氨酸苄酯(PEG．PBLG)纳米 载药微球，并装载难溶性闭环羟基喜树碱。通过稳定HCPT在血浆中的闭环内酯 结构、延长其体内半衰期，并具有缓释和肿瘤靶向输送等优点，进行其体内外治 疗口腔鳞癌作用研究以验证其抑瘤效果。 Ⅱ 中山大学硕士论文 羟基喜树碱纳米微球治疗口腔鳞癌的实验研究 方法和结果：