PPARαδγ核苷酸多态性及交互作用与脂蛋白(a)的关联研究.pdfVIP

PPARα/δ/γ 单核苷酸多态性及交互作用与脂蛋白(a)的关联研究 中文摘要 PPARα/δ/γ 单核苷酸多态性及交互作用与脂蛋白(a)的 关联研究 中文摘要 研究目的 1．分析过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)α/δ/γ 三个亚型10 个单核苷酸多态 性(SNPs)与血浆脂蛋白a[Lp(a)]水平的关联。 2 ．探讨PPARs 多个SNPs 间基因-基因交互作用对Lp(a)水平的影响。 3 ．在交互作用显著模型中位于同一条染色体上的 SNPs 之间构建单体型，以发 现对Lp(a)水平有影响的单体型。 4 ．探讨单体型与肥胖间是否存在基因-环境交互作用。 研究方法 1．研究对象来自于―江苏省多代谢异常和代谢综合征综合防治研究(PMMJS)‖队 列人群，采用单纯随机抽样方法共抽取了820 名研究对象，选取位于PPARα/δ/γ 基因 上共 10 个 SNPs 进行多态性检测，使用聚合酶链反应— 限制性片段长度多态性 (PCR-RFLP)方法分析检测rs4253778 ，使用Taqman 荧光探针法检测其余9 个SNPs。 820 名研究对象中，共检测到644 名研究对象(男性234 名，女性410 名) 的Lp(a)浓 度，以随访时测得Lp(a)作为研究结局。 2 ．采用线性回归模型分析单个SNP 与Lp(a)水平的关联。 3 ．广义多因子降维(GMDR)模型用于分析PPARα/δ/γ 基因10 个SNPs 间基因-基 因交互作用。 4 ．对满足条件的位于同一条染色体上的SNPs 构建单体型，采用SNPstats 软件， 在调整环境变量后分析单体型对Lp(a)水平的影响。 5 ．调用R 软件的Haplo.stats 程序包分析单体型与肥胖间的基因-环境交互作用对 Lp(a)水平的影响。 I 中文摘要 PPARα/δ/γ 单核苷酸多态性及交互作用与脂蛋白(a)的关联研究 研究结果 1．单位点关联研究显示与野生型(LL)相比，PPARα 基因rs1800206 位点的突变 型(LV+VV) 携带者 Lp(a)水平显著增高 44.26 mg/l ，95% CI:18.23 ~ 70.30 mg/l， P=0.0009 ，未发现其余SNPs 与Lp(a) 存在显著关联。 2 ．GMDR 模型结果显示二阶、三阶和五阶交互作用模型均有统计学意义(P 0.05) ，其中位于PPARα 基因的rs135539 、rs1800206 和位于PPARγ 的r 、 rs1805192 和rs4684847 组成的五阶模型交叉验证一致性为10/ 10，平均检验准确度为 0.6848，为最优模型。 3 ．单体型分析显示，PPARα 的两个SNPs间存在4种可能的单体型，与频率最高 的单体型A-L(rs135539 、rs1800206) 相比，携带单体型C-L平均降低Lp(a) 水平22.97 mg/L ，95%CI ：-45.1~-0.84 mg/L，P=0.042 。对PPARγ基因的三个SNPs构建单体型， 与频率最高的单体型C-P-C(r 、rs1805192 、rs4684847)相比，携带单体型 G-P-T ，Lp(a)水平平均下降48.61 mg/L ，95%CI ：-95.13 - -2.1 mg/L，P=0.041 。 4 ．基因-环境交互作用分析结果显示，PPARα基因单体型与BMI/WC 间未发现显 著影响Lp(a)水平的交互作用。PPARγ单体型G-P-T与BMI 、以及G-P-T与WC 的交互作 用显著影响Lp(a)水平，交互作用项回归系数分别为64.66 、65.486 ，P0.0001 。提示 在BMI≥24kg/m²的人群中，与最高频率单体型C-P-C相比，携带G-P-T单体型的个体 Lp(a)水平平均降低11.21mg/L；在WC≥80cm的女性和WC≥90c