投042钙通道阻滞剂d教案.pptVIP

第二节　作用于离子通道的药物 Calcium Channel Blocker 离子通道 跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶、 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能 离子通道示意图 离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道的分类 钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 …… 作用离子通道的药物现状 钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca+ +经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca++浓度 曾被称为钙离子拮抗剂 （Calcium Antagonists） 钙通道阻滞剂 多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性 L-亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂类药物的分类 （一）选择性钙通道阻滞剂 1类 维拉帕米 苯烷胺类 2类 硝苯地平 二氢吡啶类 3类 地尔硫卓 苯并硫氮卓类 （二）非选择性钙通道阻滞剂 4类 氟桂利嗪类 5类 普尼拉明类等 主要学习药物 硝苯地平 维拉帕米 硝苯地平　 Nifedipine 结构与化学名 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester 发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物 合成路线 对称结构 理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基 吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全 1~2hr内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间 持续12 hr 在肝脏代谢 Nifedipine的代谢过程 二氢吡啶类药物的特点 特异性高 有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用 二氢吡啶类药物的研究方向 1）更高的血管选择性 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用 ** 地平（-dipine） *dipine的构效关系 Nifedipine的立体结构 X-射线晶体学研究结果 手性 苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用 使具手性 激活开放钙通道的二氢吡啶类 BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 激活开放钙通道的二氢吡啶类 促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放 结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化 光学异构体的作用不同 BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类 维拉帕米盐酸盐　 Verapamil hydrochloride 结构与化学名 a-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐 a-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino] propyl]- 3,4-dimethoxy- α-(1-methylethyl) benzeneacetonitrile hydrochloride 结构特点 苯烷胺类的结构 合成路线 理化性质 稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液 经紫外线照射2h降解50% 吸收和代谢 口服吸收 ，经肝代谢 生物利用度 20% 主要代谢产物 降Verapamil，只有原药20%的活性 N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物 苯环上O-去甲基， 无活性代谢物 t1/2 4-8h 代谢产物 作用特点 强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用 主要学习内容 重点药物 硝苯地平 维拉帕米 离子通道药物 钙