投062非甾类抗炎药d教案.pptVIP

第二节　非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 炎症 机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等 抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病 解热镇痛药 除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应 简介 始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展 分类--重点学习药物 吡唑酮类 -羟布宗 邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸 吲哚乙酸类 -吲哚美辛 芳基烷酸类 -布洛芬 其它 -吡罗昔康 选择性COX-2抑制剂 吡唑酮类 羟布宗 Oxyphenbutazone 羟基保泰松 结构和化学名 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione 发现-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyrinee） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物 发现-氨基比林Aminophenazone 在Antipyrinee分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrinee优 但作用稍慢 发现-淘汰氨基比林 曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰 发现-安乃近 在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂 发现-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似Aminophenazone 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节炎、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响 发现-羟布宗 1961年发现保泰松 (Phenylbutazone)体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小 发现-小结 理化性质 酸性 鉴别 酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 鉴别 酸水解后重排，呈芳伯氨反应 Phenylbutazone的构效关系 保泰松的体内代谢 灭酸类---甲芬那酸　 Mefenamic Acid 结构和化学名 2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸 2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoic acid 发现 采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点 生物电子等排代换 传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等等 结构特点 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻， 可能更适合于抗炎药物受体的要求 同类药物 临床作用 用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的25倍 芳基乙酸类---吲哚美辛 Indometacin 消炎痛 结构和化学名 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 （1-（4- Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid） 发现 5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 发现 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 发现 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 而是抑制PG的生物合成 发现具偶然性 理化性质 1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 酸性 pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液 水解性 可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 2～8时较稳定 室温空气中稳定，但对光敏感 水解产物的变化 脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质 鉴别反应 本品的氢氧化