工艺验证与GMP认证资料.pptVIP

E.手性原料药 根据FDA颁布于1995年的关于对手性药物（APIs）的上市指导，药物公司可以选择开发外消旋体药物（D和L构型各50%或对应异构体）或者单一构象的药物。 大多数公司如今都倾向于开发具有单一构型的活性药物。由外消旋体转化为活性单一异构体可以通过以下反应步骤来完成：中空纤维膜固定化脂肪酶、非对称双羟基反应、非对称环氧化反应、发酵合成法、与环内酰胺中间体反应、与甘氨酸和醛缩酶反应、分步结晶等 单构型的对应体的优势在于在大多数情况下，它们的活性是外消旋体的两倍而潜在毒性则只有一半。固体或溶液的活性API的药效稳定性是过程认证中的一个重要的指标。 F.药剂成分的稳定性 为APIs的稳定性特征建立一个严格的检测步骤是应当。 药剂其他成分也应当经过类似但稍松些的稳定性测试。这些检测的结果用于选择合适的储存条件和保质期限。检测项目应当包括足量的批次，样本量，和检测频率，加上合适的储存条件和稳定性指标测试方法，以保证的得到合理的药物材料的稳定性数据。 稳定性强化试验-用于帮助分析在苛刻的温度，光照，和湿度条件下药物材料的在有或无氧（或空气）时的分解路径。这些稳定性测试方案是药物材料认证项目的一个重要的方面。 F.药剂成分的稳定性 稳定性强化试验-测试药物材料在加速升高的温度下（相对于储存条件，如50℃- 75% RH, 40℃- 75%RH, and 30℃- 60% RH（注:RH相对湿度））的内在物理和化学稳定性。 在加速储存条件下的检测频率通常为间隔0,1,3,6月分别测试，或者测试长期稳定性（第一年每三月测试一次），之后在自然温度条件下每半年测试一次。 对于准备储存于冰箱或冷柜中的物质：用25℃-60%RH 或 5℃ 和 ?15℃ -自然的相对湿度条件。药物材料的耐光性测试可使药物材料暴露于氙灯，金属卤化物灯，近紫外线等，或冷白色荧光灯照射下检测。 典型的稳定性测试包括：外观，药物效力，手性测试，相关物质（杂质，产品分解物质和污染物，此项目可用HPLC检测），水含量（卡氏水分测定仪测试），物质鉴定（NIR或NMR），熔点（DSC），以及微生物测试。 G.再加工过程 根据ICH（人用药国际协调委员会）的指导文件，一个中间体（关键或最终）或API在重复一些诸如结晶或其他再加工的物理操作（如蒸馏，过滤，色谱分离，研磨，和干燥）时，且当这些物理操作是已建立的生产过程的一部分时，即使此时不符合标准或者规范，仍然是可以被接受的。 如果这种再加工步骤使用的非常频繁的时候，仍然应当使这些过程成为生产SOP的一部分。 经控制测试表明是非完整步骤的连续过程步骤时不能算是再加工。但是，未反应物料回用或重复一个化学反应，则可以算成是再加工。除非这些过程本身已经写明并已包含于原生产SOP中。 G.再加工过程 在任何情况下，仔细地评价中间体（关键或最终）或API以确保它们的质量，不被其中的副产物或杂质所影响是至关重要的（注：这些副产物或杂质可能会影响，e.g.产率的判断等）。在决定重做或再加工一个不符合已建立的标准或规范的批次之前，应当仔细研究导致不符合标准或规范的原因是什么。这一过程应当给出需要重做或再加工的批次的杂质分布数据，并与正常的批次进行比较。再加工（循环）意味着重复已经存在的步骤，但是重做则可能意味着需要对现成的步骤做出修改。 回收反应物，中间体，从母液或滤液中回收APIs是可以接受的，前提是这些过程满足产品/工艺规范。只要所采用的程序已被完全的文件化，溶剂就可被回收再利用。 H. 回顾性认证(Retrospective validation of APIs) APIs的回顾性认证包含审阅和分析，需利用统计学过程控制方法，物理过程参数，上一批次的分析性检测数据（至少是正在生产这一批次的前一批），其中必须包括起始原料，中间体（关键或最终），和终产物的数值型数据。杂质分布也是这一历史数据的重要部分。 回顾性验证的目的在于展示和利用这些文件，使中间体和API的生产过程能够被更好的把控，并提高可重复性。 H. 回顾性认证(Retrospective validation of APIs) 如果回顾性验证得到的数据是错误的，那么监管部门就会要求制造商依照一个事先构建的，且充分足够的测试方案或草案进行合适的前瞻性或同步性的认证研究。这个测试方案或草案需要指明操作设备，关键步骤，并收集至少连续的三个指定的批次，以阐明API的总体生产过程的一致性。 此外这项计划和草案应当定义清楚怎样的结果才能被认定为是可接受的结果。 J. 再认证 一个API过程的再认证可能需要在一个特定的时间间隔（每年一次）或当设备，系统和操作过程发生重大改变时进行。再认证的力度由改变的程度和