肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题左强资料.ppt

分子靶向药物的耐药性 吉非替尼的耐药 HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 单抗类EGFR抑制剂的耐药 南方医院肿瘤中心 吉非替尼的耐药 EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20 T790M突变。 Tokumo报道了2例病例，均携带2种EGFR突变类型，分别为外显子20 T790M 合并外显子21 L858R 和外显子21 L858R合并外显子19 D761Y，2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。 Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者，携带外显子20 T790M和外显子21 L858R突变。 南方医院肿瘤中心 Masaki Tokumo, et al. Lung Cancer, 2006,53: 117-21.Kobayashi S, et al. N Engl J Med, 2005, 352 (8):786-92. 吉非替尼的耐药 Jeffrey A 利用H3255 细胞（L858R突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR，测序结果显示， H3255GR存在T790M突变而亲本细胞未发现，提示T790M突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。 目前多认为外显子20 T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。 南方医院肿瘤中心 Jeffrey A Engelman, et al. J Clin Invest, 2006, 116: 2695-706. 分子靶向药物的耐药性 吉非替尼的耐药 HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 单抗类EGFR抑制剂的耐药 南方医院肿瘤中心 HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 细胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受体，导致赫赛汀无法有效与HER-2结合，从而产生耐药。 南方医院肿瘤中心 Price-Schiavi SA, et al. Int J Cancer, 2002, 99(6): 783-91.Nagy P, et al. Cancer Res, 2005, 65(2): 473-82. HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药 HER-2与EGFR的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同时抑制HER-2和EGFR有可能逆转赫赛汀耐药。 EGFR/HER-2酪氨酸激酶双重抑制剂lapatinib能抑制赫赛汀耐药株的增殖。 南方医院肿瘤中心 Ritter CA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004, 42(11): 642-3.Konecny GE, et al. Cancer Res, 2006, 66(3): 1630-9. HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药 HER-2及磷酸化的p95都能与HER-3形成稳定的异源二聚体并活化下游PI3K及MAPK信号通路，提示共表达HER-3可能是赫赛汀耐药机制之一。 新一代的重组人源化HER-2单抗pertuzumab（帕妥珠单抗）能通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。 南方医院肿瘤中心 Robinson AG, et al. Clin Breast Cancer, 2006, 7(3): 254-61.Agus DB, et al. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-37. HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信号通路的持续活化 赫赛汀耐药株中PI3K/AKT信号通路即使在赫赛汀存在的情况下仍持续活化，持续活化的AKT导致赫赛汀介导的细胞生长抑制的缺失，从而产生耐药。 PTEN功能缺失导致PI3K/AKT信号通路持续活化及赫赛汀耐药，通过蛋白酶体抑制剂增加PTEN表达水平后，能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性。 热休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG 能够抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆转赫赛汀耐药。 过度活化的IGF-IR信号通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信号通路导致赫赛汀耐药。 南方医院肿瘤中心 Chan CT, et al. Breast Cancer Res Treat, 2005, 91(2): 187-201.Fujita T, et al. Anticancer Drugs, 2006, 17(4): 455-62.Zsebik B, et al. Immunol Lett, 2006, 104(1-2): 146-55.Nahta R, et al. Cancer Res, 2005, 65(23): 11118-