肿瘤生物治疗-中山大学资料.pptVIP

免疫刺激剂 生物反应调节剂（Biological response modifiers, BRM） 一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂 作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等 BRM临床应用举例 卡介苗 （BCG） 能导致CK的分泌和DC的激活 临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注 短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用 激活MΦ，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性 多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性 免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等 来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞 促进T细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞活性 协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤 基因治疗 概念 通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗疾病的目的，或将遗传物质导入人体组织或细胞所进行的疾病治疗 目前只能用于人体体细胞 ！ 基因治疗的策略 基因替换 基因修饰 基因添加和补充 基因封闭 目的基因 免疫相关基因 抑癌基因和癌基因 抗血管生成基因 自杀基因 其它基因 基因导入方法 非病毒载体： 裸DNA直接注射 脂质体共转染 受体介导基因导入 病毒载体系统： 逆转录病毒载体 腺病毒载体 腺相关病毒载体 单纯疱疹病毒载体 痘病毒载体 基因治疗临床应用举例 今又生 重组人P53腺病毒 安柯瑞 E1B缺陷腺病毒 单克隆抗体 抗体的基本结构 抗体的生物学功能 特异性结合抗原 活化补体 Fc段介导的效应功能 调理作用 ADCC作用 继发细胞代谢变化和生物活性物质的释放 免疫调节 介导转运功能 免疫调节 抗体的发展 第1代：多克隆抗体 第2代：单克隆抗体 第3代：基因工程抗体 抗体融合蛋白 a. d. c. f. e. b. j. i. h. g. 鼠源性单克隆抗体的人源化 人/鼠嵌合抗体（chimeric antibody） 人源化抗体 （humanized antibody） 全人源化/人抗体（human antibody） a. b. c. d. CDR VH VL CL CH 抗肿瘤治疗的抗体 非结合型抗体（裸抗体） 结合型抗体 非结合型抗体的抗肿瘤作用机制 免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 阻断和中和靶分子的生物学活性 （如贝伐单抗等） 干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 免疫调节（如CTLA-4单抗） 非结合型抗体临床应用举例 名 称 主要靶点 类型 适应症 Rituximab，Mabthera （利妥昔单抗，美罗华） CD-20 人/鼠嵌合抗体 B-NHL Trastuzumab，Herceptin （曲妥珠单抗，赫赛汀） HER2/neu 人源化抗体 乳腺癌 Cetuximab，Erbitux （西妥昔单抗，爱必妥） EGFR 人/鼠嵌合抗体 CRC NSCLC HNSCC Bevacizumab，Avastin （贝伐单抗，阿瓦斯汀） VEGF 人源化抗体 CRC NSCLC乳腺癌 结合型抗体 “生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成 治疗策略 放射免疫治疗 抗体导向化疗治疗 免疫毒素治疗 抗体导向酶前体药物治疗 结合型抗体临床应用举例 名 称 主要靶点 类型 适应症 Zevalin （90Y-ibritumomab tiuxetan） CD-20 放射性物质标记的鼠源性抗体 B- NHL Bexxar （131I-tositumomab) CD-20 放射性物质标记的鼠源性抗体 B-NHL Campath-1H (Alemtuzumab) CD-52 人源化抗体 CLL 影响抗体治疗的因素 目标抗原 抗体特征 肿瘤的异质性，血供状态等 宿主因素 小分子靶点药物 多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成 抑制：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf (Raf-1)和B-Raf 小分子靶点药物临床应用举例 名 称 主要靶点 适应症 Gefiti