神经细胞凋亡解析.pptVIP

神经细胞凋亡 内容： 一、细胞凋亡 二、神经细胞凋亡 阿尔茨海默病 一、细胞凋亡 （一）概述 早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式: 一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis） 另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis） （二）凋亡的概念 细胞凋亡的生理意义 ? 确保正常发育、生长 ? 维持内环境稳定 ? 发挥积极的防御功能 所以细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为医学界的关注热点。 形态学特征 细胞体积变小，细胞质浓缩。 胞膜结构完整，有泡状突起。 细胞核染色质浓缩，聚集核膜周围。 细胞膜内陷形成凋亡小体 (Apoptotic bodies)。 无内容物外溢，因而不引起周围的炎症反应。 生物化学特征 染色质DNA断裂, 形成180~200bp整数倍的DNA片段； 细胞内的酶被激活； 细胞内活性氧分子增多、胞浆钙离子升高。 膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面 线粒体膜电位消失，膜通透性变大，细胞色素C被释放。 1、形态学特征 2、细胞凋亡的生物化学特征 细胞凋亡的酶学基础 细胞凋亡的调控 细胞凋亡的酶学基础 内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶- Caspases家族 其他影响细胞凋亡的酶类 内源性核酸内切酶 正常情况下，该酶以无活性的形式存在于细胞中，激活后可特异性的作用于核小体间的连接区，使DNA断裂，形成180-200bp（核小体间的距离）或整数倍的寡聚核苷酸片段。包括： DNaseⅠ 最适pH7.5，Ca2+/Mg2+增强活性，Zn2+和肌动蛋白抑制活性 DNaseⅡ 活性不依赖Ca2+/Mg2+，也不受Zn2+抑制，最适pH5.5，因此任何引起胞浆酸化的因素都可激活此酶，诱发凋亡 Nuc-18 中性核酸内切酶，主要存在胸腺凋亡细胞核中。另外还发现了Nuc-40，58 凋亡蛋白酶- Caspases家族 为一组半胱氨酸-天门冬氨酸特异蛋白酶，1993年从哺乳类细胞中发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞介素-1β转换酶（ICE）。1996年提出用caspase作为这一类蛋白酶的总称。“C”表示其活性中心含有半胱氨酸，“aspase”表示其在天门冬氨酸后水解肽链的作用。到1998年底为止共发现有13个Ced-3同源分子，分别定名为Caspase1-13。 Caspases的分子结构特点 Caspases在细胞凋亡中的作用 Caspases的分子结构特点 以无活性的前体形式存在 在前体形式中含有三个结构域：前结构域、大亚基和小亚基。 通过自身催化或者Caspase间的级联方式激活 Caspases在细胞凋亡中的作用 Caspase灭活细胞凋亡抑制剂，如Bcl-2蛋白 Caspase可直接破环细胞结构 如核纤层蛋白（lamin），核膜的重要结构蛋白 如胞衬蛋白（fodrin），真核细胞骨架组分，导致凋亡小体形成 Caspase还可以水解多种参与DNA复制、mRNA转录后修饰及DNA修复的酶类 如DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK） 如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP） 其他影响细胞凋亡的酶类 非Caspases蛋白酶 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK） 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP） 转谷氨酰胺酶（TGase） 非caspases蛋白酶 1.calpains 为一种Ca2+依赖性蛋白水解酶，细胞内Ca2+离子浓度升高可激活calpains，从而引起与细胞凋亡相关的蛋白质水解，如蛋白激酶、肾上腺皮质激素受体和细胞骨架蛋白。 2.丝氨酸蛋白酶 一类为胰蛋白酶，可特异性水解精-赖氨酸形成的肽键 另一类为粒酶（Gran），以粒酶B诱导凋亡作用最强，也作用于天门冬氨酸形成的肽键，并可激活多种caspases酶原。 3.泛素-蛋白水解酶 泛素（Ub），广泛存在于各种细胞的胞质和胞核中 泛素介导的蛋白酶水解作用需要通过一种连接酶先将泛素转移到将要降解的靶蛋白分子上，已形成标记。 该酶主要通过对PKC、Fos等的降解，抑制凋亡的发生 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK） 游离的DNA分子可以激活DNA-PK，单链的DNA的尾段、DNA泡状结构、哑铃状和缺口DNA均可激活此酶。上述结构的DNA可在复制、转录和重组中出现，也可以是DNA损伤的结果 DNA-PK通过使多种DNA结合蛋白或非DNA结合蛋白发生磷酸化，而影响其生物学功能 DNA结合蛋白包括：RNA聚合酶Ⅱ、拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ，