糖尿病肾病__湘雅医院讲座分解.ppt

糖尿病肾病临床病理分期 正常肾小球 52 kd 72 kd a b c d a b c d 92 kd a b c d 57 kd a b c d MMP1 MMP9 MMP3 MMP2 高糖对NHMC中 MMP1,2,3,9 表达的影响 结 果 高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖 高糖环境下肾小球系膜细胞MMPs 的表达异常提示MMPs参与了细胞外基质的合成与降解的过程 肝素能影响肾小球系膜细胞MMPs 的表达，从而提示肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现 结 论 ACEI与ARB在肾脏病中的应用 中南大学湘雅医院肾内科 周巧玲 背 景 糖尿病的主要并发症 冠心病 周围神经病变 视网膜病变 糖尿病肾病 背 景 糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一 最近研究显示，糖尿病肾病的发病率呈明显增加 糖尿病肾病的发病机制目前并未完全明确 2型糖尿病肾病的自然病程 心血管死亡 功能改变* 结构改变+ 血压升高 微量白蛋白尿 临床蛋白尿 血肌酐升高 ESRD 5 10 20 30年 临床2型糖尿病 出现糖尿病 *肾脏血流动力学改变,肾小球滤过 +肾小球基底膜增厚↑,系膜扩张↑ ,微血管改变+/- ESRD的发病率及其病因 糖尿病发病率（国内） 1980年（14省市30万人口） 0.67％ 1994年（19省市21.35万人口） 2.51％ 1996年（11省市42.75万人口） 3.21％ 预计2025年 全球 3亿 多元醇代谢通路的激活 糖基化终末产物的产生 葡萄糖转运蛋白的作用 甘油二酯（DAG）－蛋白激酶C（PKC）信号传导通路激活 糖代谢异常所致的DN的发生发展的因素 目前关于糖尿病肾病发病机制的研究 三高：高滤过、高灌注、高跨膜压 代谢的改变 生长因子(TGF-β,IL-6, PDGF) 细胞外基质（ECM）合成增加 遗传因素 蛋白激酶C(PKC) 丝裂原活化蛋白 (MAP) 糖基化终末产物 (AGE ) Diabetologia(2001)44:659~673 Hyperglycaemia DAG (esp. PKCζ) ζ Atypical aPKCs widespread Protein Kinase C Isoforms Diabetologia(2001)44:659~673 Hyperglycaemia PKCζactivation ECM accumulation DIABETIC NEPHROPATHY ?TIMP and? MMP ? 基质合成 基质降解 稳 态 糖尿病肾病的机制研究 合成 降解 细胞外基质 糖尿病中促进 ECM 积聚的因素 高糖 TGF-β 基质蛋白 MMP s 纤溶酶原活化物 MMP 活化 纤溶酶的活性 细胞外基质积聚 TGF-β 基质的降解 ？ Cellular and Molecular Biology 45（1），123-135 TIMP s 参与细胞基质降解的四种酶 天门冬氨酸酶 半胱氨酸酶 丝氨酸酶 基质金属蛋白酶(MMPs) 纤维化前状态 基质合成 基质降解 正常间质基质蛋白 正常小管基底膜蛋白 异常基质蛋白 蛋白多糖/糖蛋白多糖 金属蛋白酶抑制剂 纤溶酶原激活剂抑制剂 糖基化作用,氧化作用. 转谷氨酰胺酶交叉联系 基质 稳定 Kidney international ,vol.58,suppl.77,pp.s81-87 高糖对MMP活性影响简图 表 达 纤溶酶 活 化 活 性 基 质 降 解 高 糖 基 质 积 聚 肾小球系膜细胞MMP的主要类型 MMP-2 MT1-MMP 膜型金属蛋白酶 蛋白多糖，laminin，纤连蛋白，III,IV,V型胶原 MMP-3,MMP-7, MMP-10 基质降解素 IV,V和 VI型胶原、纤连