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仿制药杂质研究探讨 周立春 主要内容 一、仿制药杂质研究管理基本思路 二、仿制药杂质检查方法建立研究方案 三、仿制药方法学验证的评估 一、仿制药杂质研究管理基本思路 一、对原研药品的解读 二、文献的梳理（各种质量标准） 三、杂质谱分析 四、有效利用强制破坏的方法 五、杂质的识别、定性和控制 对原研制剂的解读 一、药物主要成分(API)的特点 二、药物作用与药代动力学特点 三、专利的解读 四、药物制剂的特点（有效性） 五、药物有关物质的特点 六、药物稳定性研究提供的信息 七、药物包装的特点 头孢地嗪钠 酒石酸美托洛尔 阿奇霉素 药物作用与药代动力学特点 　影响药物代谢的因素 疾病原因：因疾病引起肝功能障碍，使药酶活性和数量降低，药物代谢能力下降； 　食物因素：蛋白质影响药酶的活性；饮食中缺乏维生素、脂肪等也会降低药酶的活性； 　药物因素：包括：给药途径、给药方法、给药剂量、制剂剂型、合并用药等因素。 　给药途径：口服药物的首过效应是导致药物差异的主要原因。 药物作用与药代动力学特点 阿司匹林：水杨酸对胃的刺激作用。 硝苯地平：缓释的意义 阿奇霉素：在酸性条件下的降解 专利的解读 枸橼酸莫沙必利 专利保护是围绕膜衣处方进行的 原因：是枸橼酸与含有过氧化物的PEG发生氧化反应，盐结构破坏后，莫沙必利溶解性下降。有效性与原研产品产生差异。 药物有关物质的特点 一、药物主要成分（API）与杂质的相关性 二、工艺过程引入的杂质 三、处方中其他组分或辅料对API的相容性 四、降解途径 与原研药物的比较 溶出曲线的比较（大概率事件） 杂质谱的比较（注意比较的有效性） 稳定性的比较（趋势） 其他（包装等） 文献的梳理 各国药典的收载情况 美国药典论坛的测定方法 原研药物的进口注册标准 中国药典及国家注册标准 相关的学术文章 杂质谱分析的意义 产品中可能存在的杂质 杂质的来源 工艺中和储存中如何控制 实际样品中的杂质情况 新产品的情况 加速试验的结果 长期稳定性试验的结果 有关物质的来源 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 多晶型杂质 杂质谱的比较 方法的有效性 所选样品的时效性 工艺的有效性 处方的有效性 比较的意义 杂质的有效控制 强制破坏的研究 内容：专属性试验中的强制破坏 影响因素试验 加速试验 强制破坏的研究 解决问题：杂质的降解途径 分离条件的确定 检测手段合理性 杂质的识别、定性和控制 杂质的识别、定性和控制 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 另结合样品稳定性考察情况综合制定。 二、仿制药杂质检查方法建立研究方案 文献分析 API性质分析 方法优化 方法学验证 样品测定情况（即时产品，稳定性产品） 杂质谱的对比 结构与性质（举例：奥利司他） USP要求 开环物质（相对保留时间0.45）不得过1.5%， 单个杂质不得过0.1%， 杂质总量不得过2.0%。 仿制药的标准 单个杂质不得过0.1% 杂质总量不得过0.5% 相对保留时间0.4以前的峰不计。 仿制药有关物质方法优化 比较色谱柱的差异 比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等 比较检测手段 关注系统适用性试验 杂质的定量方式 有关物质控制 有关物质——关于分离及检测方法 色谱柱 原则：方法验证时进行粗放度试验（三根以上色谱柱），特殊填料应在各论中予以注明，强调“或效能相当”。 大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用； 目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察； 色谱柱的差异 低金属不纯物的含量 色谱柱的差异 Inersil（ ODS-2，5μm，4.6mm×250mm）柱色谱图 . 迪马公司（钻石，5μm，4.6mm×250mm）柱色谱图 色谱柱的差异 资生堂MGⅡ5μm，4.6mm×150mm色谱柱图谱 Waters(XBridgeTMShield RP18 5μm，4.6mm×250mm)柱色谱图 有关物质控制 有关物质——关于分离及检测方法 色谱柱 也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶； 例：头孢地嗪钠有关物质Ⅱ，以