支气管哮喘气道炎症发生机制的研究进展.docVIP

支气管哮喘气道炎症发生机制的研究进展 　　[摘要]支气管哮喘是由多种细胞，包括气道炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其发病机制不完全清楚，但气道炎症在支气管哮喘的发病过程中起至关重要作用。近年来医学界对通过影响树突状细胞的功能和减少嗜酸粒细胞浸润来减轻气道炎症的研究很多，该文对此作一综述。 　　[关键词] 哮喘；气道炎症；树突状细胞；嗜酸粒细胞 　　[中图分类号]R562.25 [文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2014）03（b）-0190-02 　　支气管哮喘是由多种细胞，包括气道炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。全世界约有三亿人受到影响，我国至少有3000万以上的患者。但支气管哮喘的发病机制至今仍不完全清楚，医学界认为气道炎症在支气管哮喘的发病过程中起至关重要作用。目前医学界对通过影响树突状细胞的功能和减少嗜酸粒细胞浸润减轻气道炎症的研究比较深入，该文将对以上两种方法作一综述。 　　1 通过影响树突状细胞的功能减轻气道炎症 　　支气管哮喘是树突状细胞（DC）介导的以Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）优势免疫为特征的慢性气道变应性疾病。DC是免疫应答的启动者和维持者，既可激发免疫原性也可引起致耐受性T细胞应答，其中DC分化状态是关键的决定因素。 　　（1）核因子-κB（NF-κB）是p50/p60异源二聚体，DC的分化成熟和分泌细胞因子依赖NF-κB。NF-κB过度激活是哮喘气道炎症持续和扩大的基础。 　　周林福等研究的结果显示哮喘血清诱导内皮穿越模型MDDC（单核细胞来源的树突状细胞）异常分化成熟与NF-κB过度激活有关[1]。近来研究报道，在GM-CSF/IL-4（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子/白细胞介素-4）体系中，靶向抑制NF-κB活性可阻止DC分化成熟，导致T细胞增殖受抑，并伴随Th1和Th2细胞极化作用下降。并且，靶向抑制哮喘患者记忆Th2细胞的NF-κB 活性可通过调节B7-C28/CTLA-4（CD152，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）协同刺激通路以及抑制NF-κB依赖性细胞因子，引起抗原特异性免疫耐受[2]。然而，靶向抑制NF-κB经典通路骨髓源性DC却没有产生致耐受性，因为仍可经过NF-κB旁路使DC分化成熟，并至少部分与淋巴毒素β受体结合以及递呈p100/ReLB复合物有关[3]。由此可见，在靶向抑制NF-κB经典通路的基础上，探寻阻断NF-κB旁路的有效途径，可以减轻气道炎症反应，控制哮喘症状，有望为应用DC免疫耐受治疗哮喘带来新的前景[4]。 　　（2）白细胞介素10（IL-10）是白细胞介素家族的成员，可以增强DC免疫耐受性的细胞因子，其主要功能是限制免疫反应的强度。 　　许飞等研究结果显示，经IL-10基因修饰的DC干预组TR 细胞比率在血浆和BALF中都明显高于哮喘组，而Th2细胞比率明显低于哮喘组，这说明经过IL-10基因修饰的DC的处理，原始T细胞向TR 细胞的分化增多，而分化为Th2细胞的数量减少，从而减轻气道炎症反应。Th2细胞数量的减少可能是IL-10基因修饰的DC的直接作用，也可能是通过TR 细胞的增加而抑制了Th2细胞的分化，提示在哮喘发病的早期（抗原递呈期）给予干预可能是哮喘治疗的新方向。 　　2 通过减少嗜酸粒细胞浸润减轻气道炎症 　　嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘气道炎症的关键效应细胞，其凋亡不足或延迟使气道EOS大量浸润，导致气道炎症和高反应性，参与哮喘发作。 　　（1）巨噬细胞衍生趋化因子（MDC）是近年来发现的一种新型CC类趋化因子，由树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、角质化细胞和上皮细胞产生，诱导趋化Th2淋巴细胞、单核细胞、单核细胞衍生的树突状细胞和自然杀伤细胞，参与气道炎症反应。 　　Lezcano-Meza等[6]对慢性持续期哮喘患者进行支气管肺泡灌洗发现，其灌洗液内MDC表达水平远高于正常人，MDC与FEV1呈负相关，认为MDC参与了哮喘的气道炎症过程。程哲[7]等研究结果显示各组哮喘患者诱导痰内MDC水平均高于对照组，且MDC水平与EOS%呈正相关，与FEV1占预计值的百分数呈负相关，这与Lezcano-Meza等[6]的研究结果一致。应用MDC特异性抗体可以减轻哮喘小鼠肺泡间质血管周围和细支气管周围70%的炎症反应，减轻气道的高反应性和EOS在肺间质的浸润，这表明MDC在气道炎症的作用是主要发生在肺间质的炎症反应，MDC主要与嗜酸粒细胞在肺组织的迁移和蓄积有关，通过调节嗜酸粒细胞和其他炎症细胞在肺间质的迁移和趋化，参与了哮喘气道炎症的慢性持续过程和气道的高反应性，促进了炎症