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白细胞介素31在哮喘发病机制中的作用.doc
白细胞介素31在哮喘发病机制中的作用
【摘 要】白细胞介素31(IL-31)是白介素6细胞因子家族新成员,IL-31R是由 IL-31Rα与制瘤素M受体β组成的异源二聚体,IL-31-IL-31R主要通过STAT1、2、3,JAK1、2,P13K/AKT途径和MPAK通路来进行信号转导发挥重要的生物学效应。最近的研究证实IL-31在哮喘的发病机制发挥了重要作用,它有望成为哮喘治疗的潜在靶点。
【关键词】IL-31;哮喘;发病机制
支气管哮喘(bronchial asthma,简称哮喘)是一种气道慢性炎症性疾病,典型特征是气道高反应性,多种细胞和细胞组分参与。2014年一项流行病学研究表明全球约有3.34亿儿童哮喘患者,发展中国家哮喘发病率持续增长,哮喘反复急性发作,这不仅影响患者生活质量,也增加了患者家庭负担和社会负担[1]。但哮喘的发病机制迄今仍不完全清楚,这为哮喘的治疗带来了困难。最近国内外研究发现IL-31能够介导哮喘的气道炎症,可能在哮喘的发病机制中具有重要意义。本文就IL-31在哮喘领域的研究进展作一综述。
1 IL-31及其功能
IL-31是2004年发现的一种新型细胞因子,属于IL-6细胞因子家族成员,具有4个螺旋结构的多肽链,主要由活化的CD4+ Th2细胞分泌。IL-31基因在骨髓、骨骼肌、气管、上皮等组织中低水平表达[2]。
IL-31R是由 IL-31Rα与制瘤素M受体β(OSMRβ)组成的异二聚体。主要表达在活化的巨噬细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞等细胞表面,在支气管和皮肤上皮细胞中表达较高。生理状态下IL-31R的表达低下,而炎症反应时IL-31RA的表达呈明显上调趋势[2-4]。
IL-31与其受体结合后主要通过JAK1、2、3,STAT2、3,P13K/AKT途径和MPAK通路来进行信号转导发挥生物学效应[2, 5-6]。IL-31RA是STAT3、5的强活化因子, 同时也可以结合活化JAK1[5]。在成胶质细胞瘤中IL-31R可以通过JAK1、2/STAT1、3、5途径及PI3K /AKT途径进行信号转导, 同时可以招募SHP-2与Shc衔接分子增强MAP激酶活化[6]。IL-31广泛作用于免疫细胞及非免疫细胞,故它具有潜在的多效性的生理功能,包括调节造血及免疫反应,引起皮炎、呼吸道炎症和肠炎[2]。
2 IL-31与支气管哮喘
支气管哮喘是气道的一种慢性炎症性疾病,由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞等)和多种细胞组分参与。目前多数学者认为哮喘主要的免疫学发病机制为Th1/Th2亚群比例失衡,表现为Th1型免疫反应相对减弱,而Th2型细胞数目增多和功能相对亢进[7]。哮喘发病过程中T细胞的作用极其重要。抗原吸入后激发免疫应答,而哮喘是否发生则取决于T细胞不同的分化方向。IL-31能够诱导Th2型免疫反应,并介导嗜酸性粒细胞、肥大细胞等多种炎症细胞的生物学效应,从而参与哮喘发病过程。目前国内外已逐渐开展IL-31在哮喘发病机制方面的研究。
在肺组织里IL-31的主要靶细胞是支气管和肺泡上皮细胞、肺成纤维细胞和巨噬细胞[8]。动物实验中,杜青波等[9]发现哮喘小鼠肺组织IL-31和IL-31R表达增高,hlL-3l刺激A549细胞后单核细胞趋化蛋白-1(CCL2)分泌增加。人体体内实验中,Yu等[10]通过单碱基延伸分析检测IL-31基因单核酸多态性,发现哮喘患者中IL-31单核苷酸多态性与IgE之间有显著的相关性。有研究者[11]发现过敏性哮喘患者外周血单个核细胞(PBMC) IL-31 mRNA和血清IL-31均明显高于正常对照组。Liu W等[12]研究发现儿童过敏性鼻炎(AR)伴有哮喘患者血清和鼻灌洗液中IL-31mRNA和IL-31比正常对照组及单纯患AR组显著增高,并且增高趋势与Th2细胞因子及黏蛋白5AC(MUC5AC)的表达一致。人体体外实验中,IP等[13]采用IL-31体外刺激人的支气管上皮,通过定量PCR检测发现血管内皮生长因子(VEGF)、上皮生长因子(EGF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达增。IL-31及IL-31R可诱导人呼吸道上皮细胞MUC5AC基因表达[3]。Liu W等[12]采用人IL-31刺激鼻上皮细胞,发现IL-31促进Th2型细胞因子分泌和MUC5AC表达上调,从而放大Th2细胞炎症反应。
3 展望
作为IL-6家族的新成员,IL-31作用于免疫细胞及非免疫细胞,发挥着重要的生物学效应。越来越多的国内外研究证实IL-31在支气管哮喘中发挥重要作用,它有可能是启动和维持哮喘气道炎症重要的细胞因子,有望成为哮喘的诊断指标和治疗潜在靶点。但是IL-3
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