关节损伤后OA的发病机制和预防辩析.doc

关节损伤后 OA 的发病机制和预防 摘要： 累及关节的骨折通常会发生创伤后的关节骨关节炎（Posttraumatic osteoarthritis，PTOA）。目前文献报道关节损伤后的骨关节发病率超过 75%；而若关节内发生骨折，则患者发生膝关节骨关节炎危险性可增高 20 倍以上。尽管目前治疗技术和方法有所改进，但创伤后骨关节炎的发病率在过去数十年间仍未得到显著的改善。关节内骨折后的 PTOA 发生可能和多因素相关，如损伤早期的关节软骨损伤，后期关节不稳定，关节面不平整或轴线变化导致的关节过度负重等均可引发 PTOA。对 PTOA 发病机制的认识，制定合理的治疗方案等是目前对临床较为实用的研究。本文对 PTOA 的发病机制及治疗进行综述，以指导日常临床工作。 PTOA 通常发生在关节损伤后，是关节内骨折或关节不稳定最为常见的并发症（图 1）。有文献报道，髋、膝、踝关节骨折后约 12% 的医疗花费和后期的 PTOA 直接相关，在美国，每年花费在 PTOA 上的医疗费用接近 30 亿美元 [1]。 图 1：踝关节术后 2 年影像学 X 片提示 PTOA。A，前后位 X 片提示踝关节骨折，脱位；B，术后 X 片示骨折脱位复位；C，术后 2 年前后位 X 片提示踝关节严重退变 文献报道严重关节创伤患者术后发生骨关节炎的风险高达 75%，而关节内骨折的患者，危险性增高 20 倍 [2-9]，如表 1。尽管数十年来围关节的手术治疗技术和器械有了显著的进步，PTOA 的发生率仍未得到根本的降低。 表 1：不同关节部位 PTOA 发生的危险度 目前关节损伤后的 PTOA 发生机制仍未明确，因此早期临床介入和预防 PTOA 仍存在一定困难。现有的研究证据显示 PTOA 的发展和多因素相关，包括创伤早期，关节软骨的损伤，生物应激反应（出血，炎症），后期因关节不稳，关节面不平整，关节轴线排列紊乱等问题引发的慢性关节过度负重等 [2]；其他相关的因素包括：患者年龄，损伤严重程度等。 本文对 PTOA 发生的相关机制进行了阐述，并提出如何预防和减少 PTOA 的发生的措施。 关节软骨的结构，功能及对机械损伤的反应 关节内软骨结构包含约 60-85% 的水分，而固体基质部分包含一系列细胞外胶原纤维（主要是 II 型，也可以是 VI，IX，XI 型），蛋白聚糖（主要是聚集蛋白聚糖，也包括核心蛋白聚糖，二聚糖，纤调蛋白聚糖）。关节内软骨的组成，结构，重塑等通常和关节的正常功能相适应，其对损伤的反应相对迟钝。关节软骨的机械性刺激如损伤，可在宏观（组织）或微观（细胞）水平上发生生物学反应，从而激活细胞内信号传导通路引发一系列级联反应。依据机械损伤的特性和损伤后关节内局部的环境不同，关节软骨细胞可修复或退变，后者持续存在则导致 PTOA。 PTOA?发病机制 急性关节内损伤 急性关节内损伤目前被认为是 PTOA 的一个发病机制。关节内软骨损伤可以诱发软骨细胞死亡或功能障碍，至软骨功能障碍，从而导致后期整个关节内的软骨退变（表 2）。研究表明，跟骨关节内骨折的软骨块其含有的软骨细胞含量显著低于正常的对照组（73% VS 95%，p 0.005）[10]。近期 Tochigi 等人的一项研究通过直接垂直纵向暴力撞击人新鲜尸体的踝关节标本制造胫骨踝穴顶骨折模型的研究发现，踝关节内距离骨折线较近区域的软骨细胞存活数量显著少于距离骨折线以远区域（25.9% VS 8.6%），在伤后 48 小时后，软骨死亡数量持续增加 [11]。在动物模型中发现，软骨细胞死亡通常处于骨折线附近区域，暴力至关节损伤而未发生骨折的关节内软骨细胞的存活数量高于发生骨折的区域，这提示关节内承受超过生理负荷水平的力量可导致关节内细胞严重急性损伤 [12]。 表 2：急性关节损伤和生物反应分期 多个体外实验对外力撞击关节腔后至软骨细胞死亡的途径进行了研究，以确定软骨细胞的死亡是属于凋亡或坏死。体外机械力学实验研究发现细胞死亡和外力负荷时间及负荷程度相关 [13.14]。在体外实验中，有些研究发现了软骨细胞早期坏死的征象，而有些研究则发现了细胞凋亡的信号分子 [16,17]，而上述细胞坏死或凋亡如何导致 PTOA 的级联反应目前尚不清楚。 一个诱发软骨细胞死亡级联反应的可能机制是损伤关节内局部释放前炎症介质调节因子或氧自由基，而上述物质在关节内的持续存在可导致渐进性的软骨细胞损伤和基质退变。有些体外研究认为，外力撞击关节，导致关节软骨细胞内线粒体损伤，释放氧自由基 [18]，从而诱发了关节软骨细胞死亡和软骨基质退变 [18,19]。较为严重的外力撞击可以导致更为严重的局部组织损伤和更高比例的关节软骨死亡及基质破坏 [19,20]。关节内骨折可导致关节滑膜内的炎性细胞因子前体和介质增高（如肿瘤坏死因子