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邻烯基苯膦酸酯的合成研究 王正 广州 510275，新港西路135号，中山大学化学与化学工程学院 摘要 本文利用邻二乙基膦酰基苯全氟磺酸酯1与烯烃的Heck偶联反应，在Pd(PPh3)2Cl2/Et3N/DMF催化体系中添加10 mol%的NaI，加热条件下首次以良好的产率合成了5个未见文献报道的邻烯基苯膦酸二乙酯2，并对其可能机理进行了探讨。 关键词 全氟磺酸酯，膦酸酯，Heck反应，碘离子 The study on the synthesis of 2-(1-alkenyl)phenylphosphonates Zheng Wang School of Chemistry Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, 135 Xingangxi Lu, Guangzhou 510275, China Abstract In this paper, five new 2-(1-alkenyl)phenylphosphonic acid diesters 2 were first synthesized in good yields via the Heck coupling reaction of 2-(diethylphosphonyl)phenyl nonaflates 1 with alkenes in Pd(PPh3)2Cl2/Et3N/DMF catalytic systems with the addition of 10 mol% of NaI under heating conditions. The possible mechanism was discussed. Key words nonaflates, phosphonates, Heck reaction, iodide 1 前言 研究表明异香豆素具有广泛的生物活性，很多具有重要生物活性的天然产物和有机合成小分子都具有异香豆素骨架结构。其生物活性主要包括作为蛋白酶抑制剂[1-3]、抗菌[4-6]、抗肿瘤[7-8]等。 近年来，本课题组合成了一系列膦异香豆素及其衍生物[9-11]，并对其进行了初步的生物活性测试，结果表明这些化合物大多具有良好的杀虫活性，个别具有良好的除草活性，部分膦异香豆素对蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B有中等的抑制活性，对人胃癌细胞BGC和人肝癌细胞HepG2具有良好的细胞毒性[12]。这些活性数据在一定程度上说明这类化合物有着良好的生物活性前景。 为了更好地研究膦异香豆素类化合物的生物活性及其构效关系，我们认为有必要合成一系列3,4-二氢膦异香豆素。根据之前合成膦异香豆素的经验[11]，我们决定从同一中间体，即邻二乙基膦酰基苯全氟磺酸酯出发，让其与烯烃发生偶联反应，生成邻烯基苯膦酸酯，然后再经环化反应生成3,4-二氢膦异香豆素。而此处的关键步骤便是邻烯基苯膦酸酯的合成。 Heck反应是一类重要的形成C-C键的反应，其应用非常广泛，关于Heck反应的报道层出不穷[13]。本文研究的反应属于Heck反应的范畴，但是以具有大位阻的邻二乙基膦酰基苯全氟磺酸酯为底物的Heck反应，尚未见文献报道。 我们首先跟据文献，进行了一系列的尝试，但都未得到相应的目标产物，最后在加入催化量NaI的情况下，成功地合成了邻烯基苯膦酸二乙酯。添加NaI可以大大地促进该Heck反应，这是文献中未曾报道过的新方法，此反应的成功在一定程度上解决了大位阻的芳基全氟磺酸酯难以进行Heck反应的难题，在反应方法学上有重要的意义，另外也为3，4-二氢膦异香豆素的合成提供了关键原料，对膦异香豆素类化合物的合成及其活性研究有着重要意义。 2 实验部分 2.1 主要试剂与仪器 主要试剂： THF在钠丝和二苯甲酮存在下回流重蒸；二异丙胺、DMF和Et3N在NaOH存在下回流重蒸。柱层析用硅胶为200－300目，石油醚为60－90℃，乙酸乙酯为分析纯。 主要仪器：VARIAN Mercury-Plus 300型核磁共振仪，LCMS－2010A0 mmol)，Pd（PPh3）2Cl2 (0.025 mmol)，Et3N（2.0mmol），NaI (0.050mmol)，DMF（3.0mL）和烯烃（2.0mmol）加热到90?C反应。TLC跟踪，原料反应完全后，旋干，柱层析 (P:E = 6:1)，得相应的目标产物2。 3 结果与讨论 3.1 反应条件探索 我们以相对活性较好的1a为底物，根据经典的Heck反应条件，从溶剂、添加剂、反应温度、碱等方面探索偶联反应的最优条件，结果见表1。 表1 合成邻烯基苯膦酸酯的反应条件探索 序号 溶剂 碱（eq） 烯烃(eq) 温度 (℃) 时间 (h) 添加剂（eq） 反应结果