外源化学物在体内的生物转运与生物转化_培训课件.pptVIP

酶的激活（activation）指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成。较少。如异喹啉和克霉唑在体外可使mEH水解苯乙烯氧化物的活性增加5倍; 二乙基酮可明显提高UDPGT代谢2-氨基酚的活性。 抑制作用（inhibition） 1. 竞争性抑制 因毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 不影响酶活性及含量，是一种毒物占据酶活性中心，致其它毒物的代谢受阻。如甲醇和乙醇都由醇脱氢酶代谢。在甲醇中毒时，临床上常给予乙醇治疗。这是因为乙醇与醇脱氢酶的亲和力比甲醇强，可竞争性减缓甲醇的代谢速度而降低其毒性。 卫生毒理学系 2. 非竞争性抑制 (1) 与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合如β-二乙基氨基苯丙基乙酯（SKF-525A）可与细胞色素P450结合而抑制其活性。苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使马拉硫磷的水解速度减慢而增强其毒性。 (2) 破坏酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与细胞色素P450共价结合，破坏其结构和功能。 (3) 减少酶的合成如重金属铅可抑制δ-氨基酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素合成酶活性，使血红素的合成受阻，从而抑制细胞色素P450的合成。 (4) 变构作用如CO与细胞色素P450结合后引起变构，阻碍酶与氧结合而抑制其代谢过程。 (5) 缺乏辅因子如马来酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺乏辅因子而无法催化亲电子剂的结合反应。 卫生毒理学系 卫生毒理学系 Thanks * When a drug is administered orally, it must transverse the intestinal epithelium, the portal venous system, and the liver prior to entering the systemic circulation (Fig. 5-3). Once a drug enters the enterocyte, it may undergo metabolism, be transported into the portal vein, or undergo excretion back into the intestinal lumen. Both excretion into the intestinal lumen and metabolism decrease systemic bioavailability. Once a drug passes this enterocyte barrier, it may also be taken up into the hepatocyte, where bioavailability can be further limited by metabolism or excretion into the bile. This elimination in intestine and liver, which reduces the amount of drug delivered to the systemic circulation, is termed presystemic elimination, or first-pass elimination * aldo–keto reductases (AKRs)醛酮还原酶 short-chain dehydrogenases/reductases (SDRs)短链脱氢酶/还原酶 卫生毒理学系 包括酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧化物水化酶，广泛存在于血浆、肝、肾、肠和神经组织中。 (1) 酯酶和酰胺酶 可水解具有羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯和酸酐等功能基团的外源化学物。酯类可被水解为醇和酸，酰胺可被水解为酸和胺，硫酯可被水解为酸和硫醇。 酯酶3类：A-酯酶可以水解有机磷酸酯 如对氧磷酶B-酯酶则为有机磷酸酯所抑制 如羧酸酯酶和胆碱酯酶C-酯酶既不能水解有机磷酸酯也不能被其抑制。 (2) 肽酶 氨基肽酶，羧基肽酶，内肽酶肽酶可水解相邻氨基酸之间的酰胺键，故功能上属于酰胺酶。 卫生毒理学系 (3) 环氧化物水化酶(epoxide hydrolase, EH) 广泛存在于肝、睾丸、卵巢、肺、肾、皮肤、肠、胸腺、脑和心脏等全身组织中，可催化环氧化物水解生成具有反式构型的邻位二醇。 在哺乳动物体内有5种EH，但具有代谢外源化学物作用的只有：微粒体环氧化物水化酶(microsomal epoxide hydrolase，mEH)可溶性环氧化物水化酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)