脂联素与缺血性脑血管病.docVIP

脂联素与缺血性脑血管病摘要：脂联素（APN）是一种由脂肪组织中分泌的具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用的肽类物质。临床研究已证实其参与了能量代谢、免疫应答、动脉粥样硬化、慢性炎症性疾病等多种疾病的病理生理过程。现已发现，脂联素具有调节脂代谢，保护血管新生，保护血管内皮功能，抗炎等作用，可阻止动脉粥样硬化的发生和发展。在脑血管病中发挥着重要的保护作用。关键词：脂联素；内皮细胞；脑血管病脂联素（APN）是新近发现的脂肪细胞分泌的特异性蛋白，具有抗动脉粥样硬化、抗高血糖和抗炎等作用。国外研究表明，肥胖、糖尿病和冠心病患者脂联素水平显著降低动脉粥样硬化是缺血性卒中的基础病因，本文对APN及它对缺血性脑血管病中的作用作一综述。1 APN的结构特点及生物学特点1.1 APN的结构特点 1995 年Sherer 等人首次报道了一种由脂肪组织分泌的血浆激素蛋白-APN，其分子量约为30000，基因位于染色体3q27，总长度约17 kb，由3 个外显子和2 个内含子组成。其蛋白质结构由244 个氨基酸组成，分为4个部分：氨基末端信号肽、一段非同源序列、胶原样结构域和羧基端的球形结构域[1]。1.2 APN的生物学特性 APN通过与APN 受体（AdipoR）结合发挥生物学作用[2]：①脂联素促进脂肪酸氧化、抑制糖原生成、加强糖原异生，从而改善胰岛素抵抗和调节糖类、脂类代谢。②脂联素通过激活环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，发挥抗炎、抗氧化作用，减轻血管内皮细胞炎症反应。③脂联素通过抑制泡沫细胞和巨噬细胞清道夫受体的形成，抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，减少脂质聚积。④抑制血管钙化，AdipoR1 与AdipoR2在结构上有80%的同源性，曾认为具有相似的作用。ADIPOR1主要在骨骼肌大量表达，而ADIPOR2主要在肝脏表达。ADIPOR1和ADIPOR2在下丘脑和脑血管内皮细胞也大量表达。ADIPOR含量上调或下调以及其活化状态改变可以引起细胞对脂联素的敏感性变化，从而影响细胞的代谢及功能，成为促进疾病发生与发展的重要机制之一[3]。APN 与受体结合后的通路是通过活化磷酸腺苷（AMP）激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）以增加脂肪酸氧化及葡萄糖摄取，从而改善胰岛素敏感性。尽管这些受体在呼吸系统中的功能还不能完全了解，但APN 及其功能性受体在气道上皮细胞中表达已有报道[4]。APN 在血中有较高浓度水平，约占人血浆总蛋白的0.01%，正常血浆浓度范围为5～30 mg/L[5]，其浓度与体质指数（BMI） 成反比，受性激素影响，男性低于女性。有研究显示APN 具有重要的抗炎、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化及抗肥胖功能。同时它还是一种兼有促炎和抗炎双重作用的细胞因子，在COPD 肺气肿的气道上皮细胞中表达[6]。研究表明，APN作为一种抗炎细胞因子参与体内炎症的调节，但最近研究也提供了其具有促炎特性的依据，Miller 等[7]研究发现在肺气肿型COPD 的患者肺内APN 高度表达，与此相反，暴露于烟草烟雾未患COPD 的人群中APN 的表达受抑制。2 APN正常水平及其影响因素脂联素由脂肪细胞特异性分泌，在血浆中有较高的浓度，参与糖、脂肪代谢。脂联素可提高肝脏胰岛素敏感性，使外周组织脂肪酸氧化增加，从而最终使脂代谢紊乱改善。研究显示，脂联素与甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C））独立相关，血清APN水平与TC、TG、LDL-C 及游离脂肪酸（FFA）呈负相关，而与HDL-C呈正相关[8]。一些生理和病理情况如禁食、胰岛素缺乏、高胰岛素血症、儿茶酚氨、睾酮、一些炎性细胞因子如TNF-α＼IL-6等对APN基因表达均起着负性调控作用，可使APN水平不同程度降低[9]。APN水平与性别也有一定关系，男性低于女性，可能与睾酮对APN分泌具有抑制作用有关。APN浓度与肥胖程度、体质指数、腰臀比、血压水平、血糖水平和胰岛素敏感性均显著相关，糖尿病、高血压以及心、脑血管病患者血浆APN水平均显著降低[10]。3 APN与脑血管病脑脊液APN浓度约为血浆浓度的0.1%，当血脑屏障受损后，血浆和脑脊液APN水平均增高，提示APN可能在中枢神经系统中发挥着重要作用[11]。正常人血浆APN水平较卒中患者增高62%，并与年龄和个体胰岛素敏感性直接相关 。APN浓度的降低与脑梗死体积呈正相关，并能显著增高缺血性卒中风险以及初发卒中患者的病死率。APN在脑血管病中的作用以及机制如下。3.1 APN与内皮细胞功能 动脉粥样硬化是脑血管病的基础病因。它可引起血管壁损伤继而激活血小板，形成不稳定斑块，导致血栓形成而引起脑卒中。颈动脉粥样硬化是脑卒中的主要原因，缺血性脑血管病的最常见部位在