胰高血糖素样肽1及其类似物对糖尿病大血管病变保护作用的研究进展.docVIP

胰高血糖素样肽1及其类似物对糖尿病大血管病变保护作用的研究进展 　　【摘 要】胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用及β细胞保护作用，同时还具有减重、降压和降脂等心血管系统保护作用。艾塞那肽是天然GLP-1类似物，且为长效制剂，它克服了天然GLP-1易被降解的特点，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，发挥GLP-1的多效作用。GLP-1在治疗2型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。 　　【关键词】胰高血糖素样肽-1；艾塞那肽；心血管疾病 　　【中图分类号】R587.105 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）01-0081-01 　　2型糖尿病的发病率在全球范围内大幅上升，而大血管病变是威胁2型糖尿病患者生命与生活质量的主要并发症。20世纪90年代起，人们开始使用胰高血糖素样肽1（glucagon　like　peptide-1，GLP-1）及其类似物治疗2型糖尿病，其降糖作用依赖于血糖浓度，因而无低血糖风险。GLP-1可以通过促进胰岛素分泌[1]、降低胰岛a细胞分泌胰高血糖素、恢复胰岛β细胞功能、改善胰岛素分泌第一时相的缺陷[2]等途径来控制血糖，另外还能减轻体重[3]。GLP-1及其类似物治疗2型糖尿病已逐渐得到认识。近年来，GLP-1的降血糖以外的作用尤其是对心血管系统的保护作用越来越得到人们重视。高血糖、高血压、高血脂等均是2型糖尿病患者常见的心血管危险因素，本文主要就GLP-1及其类似物对糖尿病大血管病变危险因素的作用进行综述。 　　1　对心血管系统的保护作用 　　GLP-1可通过与啮齿类动物和人类心血管组织表达的GLP-1受体结合，发挥广泛的心血管保护作用，如改善内皮功能，抗炎抗动脉粥样硬化，促进心肌梗死后功能恢复，增加左室功能和射血分数，同时对扩张型心肌病高血压性心力衰竭和心肌梗死的实验模型的心功能有改善作用。 　　1.1改善心室舒缩功能和射血分数 　　Sokos等[4]对21例充血性心力竭衰患者予5周GLP-1输注，结果发现GLP-1输注可改善充血性心力竭衰患者左室射血分数和功能状态，同时6min步行距离和生活质量也得到改善。 　　1.2　保护心肌的作用 　　Nikolaidis等[5]在一组动物实验中，将犬的冠状动脉左旋支闭塞10min后进行24h　GLP-1再灌注，与对照治疗狗进行比较，缺血/再灌注期间输注GLP-1后，心脏的局部室壁运动早期恢复，局部收缩功能完全恢复，且无再灌注心律失常发作。因此，GLP-1可以保护心肌缺血性损伤，增加心肌损伤的恢复。其作用机制可能与增强心肌抗氧化能力及保护线粒体结构和功能有关。 　　1.3　对血管内皮细胞的保护作用 　　除了在心肌细胞，GLP-1受体还在内皮、血管平滑肌细胞、巨噬细胞以及单核细胞中表达。在缺血再灌注后，GLP-1能够明显增加内皮细胞的存活率，而改善人类血管内皮细胞的损伤。Nystrom等[6]在12例伴有稳定性冠心病的T2DM患者和10例健康受试者中，评价GLP-1对不同人群内皮功能的影响。结果表明，与基线和生理盐水对照组相比，GLP-1输注显著增加内皮依赖的血管舒张程度的相对变化，改善T2DM患者的内皮功能，但在健康人群中，GLP-1输注对内皮功能没有显著影响。另外，有研究显示糖尿病患者血管损伤中主要的原因之一就是AGEs。而GLP-1具有抑制人类脐静脉内皮细胞中晚期糖基化终产物（AGEs）受体表达作用，从而能够保护血管免受AGEs的损伤。 　　1.4　抗炎抗动脉粥样硬化的作用 　　MurthySN等[7]曾通过实验得出结论：艾塞那肽也可能削弱胰岛素抵抗大鼠的颈动脉内膜增生动脉而不依赖于血糖调节和食物摄入量。究其机制，可能与NOS非显著上调和致炎转录核因子-κB的减少有关。ArakawaM等[8]认为：艾塞那肽通过抑制巨噬细胞中通过cAMP/PKA信号通路的炎症反应，减少单核/巨噬细胞堆积在动脉壁。在这项研究中，艾塞那肽减弱了肿瘤坏死因子TNF-a和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）mRNA的表达。 　　2　对血压的影响 　　有许多研究数据显示GLP-1对大鼠血压有作用。虽然有些研究显示GLP-1的使用可能会导致血压升高，心率增高，但是，在盐敏感啮齿类动物模型中，GLP-1治疗则显示出降压，保护心血管，保护肾功能的作用。对肾功能保护作用机制大概是：GLP-1通过抑制Na+在近曲小管的重吸收、降低血管经张素II的分泌来达到利尿的作用。明显地，随着心输出量的增多，而血压却并没有变化，这说明GLP-1有扩张外周血管的作用。GLP-1内皮依赖的血管舒张作用是其降压的机制之一，这种舒血管的作用可能是通过NO途径进行调控或者是独立于NO途径而通