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整合素家族对脓毒症血管屏障功能的影响 　　[关键词] 整合素；脓毒症；血管屏障；炎症 　　中图分类号：R54 　　文献标识码：A 文章编号：1009_816X 　　（2014）01_0051_04 　　doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20 　　脓毒症（Sepsis）是感染引起的全身炎症反应的综合征，可引起多器官功能障碍，是重症患者 　　主 　　要死亡原因之一?其发病机制十分复杂，其中血管屏障功能下降，大量炎症介质进入周围组 　　织，导致的炎症瀑布反应是脓毒症发生发展的主要病理生理机制?脓毒症引起血管内皮 　　屏障通透性增加的最主要病因是G_菌释放的内毒素（LPS）?近年研究发现，整合素不仅是 　　一类重要的细胞粘附分子，同时也是细胞信号转导的受体分子，形成“细胞外基质-整合素 　　-细胞骨架”这一整体，在血管屏障功能维持中发挥重要作用?不同整合素家族成员通过介 　　导血管内皮细胞内外双向信息传递，调整细胞骨架结构，调节蛋白的磷酸化水平和基因表达 　　，从而调节脓毒症时的血管屏障功能?但是，不同整合素家族成员的作用并不尽相同?本文 　　就整合素家族对脓毒症时血管屏障功能的调节作用及其机制的研究进展作一综述? 　　1 整合素家族的结构 　　整合素是位于细胞表面的一大类跨膜受体蛋白，由α，β两种亚基通过非共价键组成的异 　　二聚体?目前已发现有由17种不同的α亚基和8种不同的β亚基组成的24种有功能的整合素 　　存在?整合素通过自身α和β亚基的构象改变而活化，激活的整合素在细胞膜上簇集并与细 　　胞骨架及信号转导复合物相连接，最终招募大的整合素分子，细胞骨架蛋白和细胞信号蛋白 　　聚集在局部细胞膜，进而实现对血管屏障的调控?整合素广泛存在于各种细胞表面，尤其在 　　血管内皮细胞上表达丰富? 　　2 整合素家族的生物学特性 　　整合素作为细胞外基质的主要受体，与其他类型的受体不同，整合素本身不具有激酶活性， 　　其对细胞生物学行为的调节作用是通过粘着斑的形成来实现的?粘着斑是由聚集的整合素与 　　细胞骨架蛋白结合构成的信号传递复合物，该处有多种细胞骨架蛋白，如桩蛋白（paxillin） 　　等?研究发现，粘着斑的聚集和激活在调节炎症介质引起血管屏障功能的改变上起着非常重 　　要的作用，其中粘着斑激酶（FAK）的作用尤为明显?炎症状态下，多种信号途径如Rho/Rho 　　激酶通路等通过与FAK，paxillin的磷酸化作用直接参与血管屏障功能的调节?另外，粘着 　　斑中包含有多种生长因子受体，整合素通过与生长因子受体之间的交互作用调控许多细胞生 　　物学过程，包括调节血管屏障功能及肿瘤生长等?既往研究发现，LPS对血管屏障的破坏作 　　用主要是通过破坏细胞间粘附连接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ结构的主要蛋白?VE_ 　　Cadherin的细胞质端与细胞内的A，B，C_连环蛋白（catenin）等相接，它们又通过结合素与 　　肌动蛋白（actin）相连?内皮细胞中的actin有两种存在形式，即单体的G_actin和纤维多 　　聚体的F_actin?脓毒症时，VE_Cadherin的嗜同种结合被打乱?内吞，F_actin重构形成应 　　力纤维，导致细胞间裂隙形成，内皮屏障通透性增加，引起大量炎症介质进入组织，形成炎 　　症瀑布反应，最终导致组织器官的损害?因此，整合素与配体结合后，发生簇集，形成多聚 　　体并与胞内信号分子联系，包括TGF_β，Rho GTP酶家族等，介导信号传导，通过调控内皮 　　细胞骨架蛋白的变化，从而在脓毒症时的血管屏障功能的调节中发挥作用? 　　3 整合素对脓毒症时血管屏障功能的调节机制 　　3.1 α？υ？β1整合素的调节作用：研究证实，炎症状态下，α？υ？β1整合素表达减 　　少可以导致内皮细胞与细胞外基质及内皮细 　　胞之间的连接丧失，局部粘着结构破坏，FAK等激酶活性降低，细胞骨架蛋白结构发生改变 　　，细胞生长?增殖信号传导通路被打断，凋亡信号传导通路活化，最终导致内皮细胞皱缩? 　　孤立及凋亡，从而加重血管内皮屏障的破坏，引起通透性增强?Kagami等研究发现，肾小球 　　细胞表达的α？υ？β1整合素调节细胞与基质之间的粘附，调控肾小球细胞迁移?增殖与 　　凋亡 　　等[1]，加强肾小球毛细血管的屏障功能?Shuichi等[2]发现，α？υ？ 　　β1整 　　合素通过α？υ？β1_MAPK信号通路调节多磷酸盐表达来增加小肠屏障功能的稳定性，减少 　　炎症 　　介质透过血管屏障进入肠组织，降低炎症引起的肠损伤[3]?α？υ？β1整合素不