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行业趋势：无菌药品冻干制剂生产整体解决方案 　　摘 要 本文通过对无菌药品冻干制剂生产的现实案例进行分析，阐述了整体解决方案的特点优势，以期提高药品生产质量和无菌保障水平，降低GMP改造及运行成本。 　　关键词 新版GMP 冻干无菌制剂 整体解决方案 　　新版GMP的实施，关键在于增强企业药品生产和质量管理保障能力，实现药品生产质量的均一性和重现性，保障用药安全。企业实施新版GMP，关键在于依据自身产品的工艺特性，进行有针对性地实施改造。 　　由于新版GMP对药品生产企业的上游供应商没有进行明确要求，而是由药品生产企业自行选购供应商，并掌控实施GMP改造，这对药企的要求与压力明显加大。事实上，多数药品生产企业或多或少地存在着信息不对称问题，通常选购不同档次的供应商的产品来组合生产，导致GMP改造完成后，生产不配套、协调性差，认证过程中一般缺陷多，使药品在生产过程中的无菌保障风险加大，没有实现新版GMP改造的预期目的。作为药企的上游供应商，楚天科技股份有限公司（以下简称“楚天科技”）积极响应、深入研究新版GMP，为药企提供技术升级方案，为药企新版GMP认证保驾护航。 　　1 无菌药品冻干制剂生产设计的常见问题 　　无菌冻干制剂生产设备主要包括抗生素瓶洗烘灌塞联动线、冻干机、自动进出料系统、轧盖机、胶塞（铝盖）清洗机及配套的配液系统。有国外专家论证，以上设备在无菌药品生产中，对无菌药品保障水平可产生80%的风险。目前这些主要设备大多由药品生产企业分开采购、自行组合，厂房设计如图1所示。 　　图1所示总面积约700 m2，其中B级区面积126 m2。这种设计布局容易带来以下问题：（1）人流与物流相互交叉，尤其是在B级区内，抗生素瓶洗烘灌塞联动线采用直线式结构，灌装加塞机前后两侧均为操作面，灌装加塞机操作人员至少2名，B级操作人员需穿越固定式自动进出料轨道区域（A级区）进入灌装加塞机后端进行操作，其产生微粒和微生物的风险很大。灌装加塞机操作与维修均在B级区完成，其维修对B级区污染风险较大，并可能直接影响到环境监控。（2）操作区与维护区均在B级区内，维护对B级环境影响大，B级区域面积大，建造及运行成本高。（3）灌装联动线与冻干机之间物料传输交接点多，交叉污染的风险大。（4）客户前期考察中，需分别对各个药机设备供应商进行考察，增加考察成本，降低考察效率，且各个供应商设计理念和技术水平各有差异，造成需方选型时，其技术和工艺设计对接协调性差，加大了企业管理难度，增加了企业管理成本。（5）根据新版GMP附录一第三条：无菌药品生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行。特别是药企在做无菌药品培养基模拟灌装的验证确认和风险评估时，若存在重大缺陷，则各供应商往往会互相推责，导致药企技术人员难以评判是哪个供应商出了问题，严重制约了药企管理效率和效益。（6）在设计院的最终设计中，因药企主要设备来自不同的供应商，加大了设计管理成本，比如其联动生产协调性差，主要生产数据不能集成管理等。（7）药企设备采购成本高。因来自不同的供应商，单体采购合同价值少，采购性价比低，导致药企采购成本升高。（8）备件供应与售后服务由多个供应商负责，加大了备件供应与售后服务的管理成本。 　　2 无菌药品冻干无菌制剂生产整体解决方案 　　在药品生产过程中，提高产品质量的核心就是要控制生产环境中的悬浮粒子、微生物和热原污染。其中，悬浮粒子主要源于生产过程中人员活动次数及公用设施设备系统、操作系统、工艺物料系统及设备或用具；微生物主要源于操作人员及室内空中微粒。因此，在项目设计与主要设备采购过程中，应尽量考虑减少人流与物流的活动次数，重点控制交叉污染是主要验证指标。这就要求制药企业必须提高装备水平，针对药品自身工艺的特性要求，采用整体解决方案，实现自动化、无菌化、标准化与集成化生产和管理。 　　楚天科技自2010年已组建国家级企业技术中心、博士后科研流动站协作研发中心、省级制药装备工程技术研究中心，并致力于制药装备整体解决方案的研究。在2010年初启动冻干工艺系统整体解决方案项目后，经过三年多的研发试制，结合目前成熟应用的抗生素瓶洗烘灌轧联动线，成功推出冻干制剂产品整体解决方案（如图2所示），并得到成熟应用，极大地提高了药品生产无菌保障水平，降低了生产质量控制风险，受到行业的广泛认可。 　　图2总面积约590 m2，其中B级区面积88 m2。整体解决方案主要具有以下优势：（1）人流与物流无交叉。在B级区内，抗生素瓶洗烘灌塞联动线采用L型机型，灌装加塞机采用入墙式结构、单侧操作面，操作人员为1名，仅在B级区内操作活动，且活动量少，其产生微粒和微生物的风险很小。（2）操作区与维护区有效分开，灌装加塞机操作在B级区完成，维修在D级区完成，避免了维护对B级环境