获得性铜缺乏性脊髓病.doc

获得性铜缺乏性脊髓病研究进展 作者:张颖冬(江苏南京市第一医院) 梁秀龄(江苏南京脑科医院) 羊、马等反刍动物可因铜缺乏导致以共济失调为突出表现的家畜运动失调症[1]。在人类，遗传性铜缺乏的典型疾病为儿童Menkes病；10年前Schleper等[2]首次报道获得性铜缺乏可致脊髓疾病。此后有关类似亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）表现的铜缺乏性脊髓病（copper deficiency myelopathy，CDM）的病例报道不断增多，且有增加的趋势，需要多学科医师认识、重视本病[3-4]。 1、铜的生理功能 铜是人体必需的微量元素，在脑、脊髓中含量较高[3]，主要通过食物在十二指肠和胃吸收，胃酸可分解食物中的结合铜并通过黏膜吸收。64Cu同位素分析提示，铜吸收发生在近端胃肠道[5]。铜转运体（Ctr1）是哺乳动物细胞摄取铜的主要途径[3,6]。肠道Ctr1摄取铜后，在P型ATP酶A（ATP7A）的作用下转运至体内，该酶基因缺陷正是Menkes病的发病原因。铜在门脉系统与白蛋白和转铜蛋白结合后进入肝细胞，由铜蓝蛋白转运至全身组织，与其他金属伴侣等结合发挥其生理功能。机体内过量的铜可被金属硫蛋白结合，并通过ATP7B排泄至胆汁，此酶异常则可导致Wilson病。铜主要为氧化还原反应电子传递媒介，参与包括细胞色素氧化酶（氧化磷酸化）、超氧化物歧化酶（SOD，抗氧化防御）、铜蓝蛋白（铁代谢）、酪氨酸酶（黑色素合成）和多巴胺-β-羟化酶（儿茶酚胺合成）功能，发挥造血、结缔组织和黑色素形成、毛发结构以及中枢神经系统正常结构和功能[3,6]。 锌可诱导小肠内与铜亲和力更高的金属硫蛋白合成增加，促使铜排泄[3]，即血铜-锌水平成负相关[7]。动物实验证实，铁过量与肝铜水平降低有关，但具体机制不详[8]。 2、获得性铜缺乏的原因 正常情况下，摄食可以保障铜的生理所需。获得性铜缺乏的原因尚未明了，Jaiser等[3]提出铜缺乏原因有：上消化道手术史（47％）、锌过量（16％）、营养吸收不良（15％）、铁补充（2％），另外20％原因不明。 2.1. 上消化道手术：上消化道手术，如胃部分性切除、Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）等，可明显减少特殊营养物的有效吸收区，是获得性铜缺乏最常见原因。以往此类手术后常致铁和维生素B12缺乏[9-10]。Schleper和Stuerenburg[2]首次报道上消化道术后CDM，越来越多研究证实，胃肠手术后可引起铜缺乏，并提出此类患者可相当长时间内并不表现出相关症状，且由于未进行血铜监测，推测此类人群发生铜缺乏者可能要比预料的多[10-11]。RYGB对铜吸收区的减少更显著，发生铜缺乏可更多、更快。Jaiser等[3]提出RYGB者发病潜伏期（5～26年，平均11.4年）明显短于胃部分切除者（10～46年，平均22.2年）。 2.2. 锌过量摄入：人群中有长期服锌剂治疗痤疮、压疮、肠病性肢端皮炎以及作为免疫增强预防感冒者等[12]；约7％～15％佩戴义齿者使用含锌粘着膏[13]以及透析患者的透析液锌过量可致锌蓄积[3]。有文献报道，部分铜缺乏患者血锌和（或）尿锌排泄增加但并无外源锌补充，相应机制不明[14-15]。至于临床发病原因，研究证实临床症状归因于铜缺乏，而非血锌增高[13-15]。 2.3. 营养吸收不良：仅发生于营养不良婴儿、肾病综合征、肠道病患者，特别是长期完全肠外营养者[3,6]，还可伴有铁、维生素D，甚至维生素B12和叶酸等缺乏。 2.4. 铁补充：在动物实验和婴儿中均有过量补铁引起低铜血症的报道[3,6-7]，且贫血在停止补充铁和铜元素[zyd1] 后得以纠正。对铜缺乏患者来说，铁或铁蛋白水平略高，提示铁储备充足。 2.5. 原发性铜缺乏：部分患者无铜缺乏的明确病因[3]。有研究发现，CDM患者活体组织检查显示结肠组织内铜含量显著增加，提示可能存在铜肠转运途径障碍[16]。根据对Menkes病的认识，Kumar等[17]对1例CDM患者ATP7A基因常规测序并未发现异常，但仍有学者认为可能存在其他铜转运体或伴侣的异常，形成铜缺乏易患体质[3]。 2.6. 其他：20世纪70年代日本曾因使用具有铜锌螯合作用的抗菌杀虫药氯碘羟喹造成上万例亚急性脊髓-视神经-神经病，其神经病理和临床表现类似CDM，发病机制正是铜缺乏[6]，新近有将该药用于治疗痴呆和肿瘤的趋势[3]。新近对驱铜药四硫钼酸盐的研究发现，该药还具有抑制肿瘤血管发生作用，但以此治疗肿瘤可能会导致铜缺乏[18]。 3、发病机制 成人铜缺乏可导致以脊髓受累为主的多种神经系统异常，极类似于SCD[3,6-7]。学者们曾经认为是由于铜依赖