【2017年整理】结肠癌的辅助化疗.doc

结肠癌的辅助化疗：共识与争议第三军医大学西南医院肿瘤科　梁后杰 李建军结肠癌是严重危及人类健康的常见恶性肿瘤之一。根据国内部分地区的统计资料，我国结肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。手术切除是结肠癌主要的治疗手段，术后5年生存率大约在70%，有40%~50%患者出现术后复发或转移，其中绝大多数患者失去再治愈的机会。因此，寻找有效的术后辅助治疗手段以杀灭微小的肿瘤转移灶，从而提高术后无病生存率和延长总生存期，成为肿瘤学家共同关注的焦点。 　　结直肠癌辅助化疗从20世纪50年代应用噻替哌(Thiotepa)开始，早期的临床试验比较了术后辅助化疗(化疗药物主要包括 Thiotepa、5-FU、FUDR、Me-CCNU 等)与单纯手术切除对患者生存率的影响，统计结果显示并无明显差异。直到1988年，Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助治疗有效的Meta分析，该分析总病例数达 6800 例，比较了结直肠癌辅助化疗与单纯手术的效果，结果表明以 5-FU 为基础的辅助化疗可使5年生存率提高2.3%~5.7%，虽无统计学差异，但5年生存率提高5%，可导致中位生存期延长10个月。同年，NSABP C-01临床试验结果显示， Dukes′B期和Dukes′C期结肠癌术后进行辅助化疗(MOF方案，379 例)与单纯手术(394 例)相比较，可改善 5 年生存率(67%vs.60%，P＝0.07)，此研究结果与 80年代后期多项协作研究结果相符合。至此肿瘤学家达成共识，认为以5-FU为基础的辅助化疗可望提高结直肠癌的手术治疗效果，并强烈推荐开展更大规模的临床试验，而且应该针对复发危险性高的患者进行联合化疗。后来，多中心随机对照试验相继证实 5-FU/左旋咪唑(Levamisole，Lev)和 5-FU/醛氢叶酸(Leucovorin，LV)作为结肠癌术后辅助化疗方案，确实能提高无病生存率和总生存率。随着新药奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他滨(Capecitabine，商品名 Xeloda)等的上市，结肠癌的辅助化疗又登上了一个新台阶。 　　一、　 以５- FU为基础的辅助化疗　 　　自从认识到5-FU化疗可提高结肠癌手术治疗效果以来，随即开展了一系列大规模的随机对照临床研究。早期研究结果证实，与单独手术相比，术后给予5-FU/Lev辅助化疗能明显提高结肠癌患者无病生存率，因此NIH于1990年将5-FU/ Lev辅助化疗作为期结肠癌术后的标准治疗。1994年IMPACT的研究确定结肠癌术后应用5-FU/LV优于单独手术。接下来开展了5-FU/LV与单独5-FU比较的临床研究，证实5-FU/LV可明显提高疗效。之后对5-FU/LV与5-FU/Lev的疗效进行比较，并对5-FU/LV的用法、时间和剂量等方面进行了深入研究。 　　(一)　 5-FU/ Lev 　　NCCTG 和 Mayo 医院比较了单纯手术、手术加 5-FU/ Lev 治疗期或期结肠癌的效果，联合用药使无病生存率明显提高，期患者5年生存率明显高于单纯手术组(62%vs.55%，P0.05)。INT0035临床试验也证实期结肠癌术后加用 5-FU/Lev 较单纯手术组复发率降低 40%(P0.0001)，死亡率降低33%(P=0.0007)，同时患者具有良好的耐受性。该研究中期病例数较少，统计结果无显著性差异。1999年荷兰NACCP报告5-FU/Lev可使期结肠癌患者5年无瘤生存率提高20%，期患者生存率的提高同样具有统计学意义。但2003年意大利的一项研究表明，期结肠癌术后采用5-FU/ Lev化疗方案与单独使用 5-FU 相比较，并不能明显提高 3 年无病生存率和总生存期，而毒性反应反而增加(主要是白细胞减少和肝脏毒性)。因此，Lev应用于结肠癌辅助化疗的合理性受到了质疑。 　　(二)　 5-FU/ LV 　　LV 应用于 5-FU 化疗中似乎更为合理，LV 通过稳定 5-FdUMP(5-Fu 的活化代谢产物)、胸苷酸合成酶(TS)和甲撑四氢叶酸形成的三重复合物这种生化调节机制，延长对胸苷酸合成酶的抑制，使5-FU的细胞毒作用增强。IMPACT试验10年随访结果显示5-FU/LV使期结肠癌患者死亡率降低30%(P=0.003)；NSABP C-03 试验证实与 1 年的 MOF 相比，1 年的 5-FU/ LV 可使死亡率降低 32%，而 NSABP C-01 试验已证实MOF方案可提高期结肠癌术后的5年生存率，因此结肠癌辅助化疗主张采用5-FU/ LV方案。2004 年 Gill 发表的一个集合分析(pooled analysis)结果也表明，以 5-FU 为基础的辅助化疗(包括 5-FU/ LV、5-FU/ Lev)确实能提高期结肠癌术后