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面向新技术和发酵工程应用的生化工程课程教学探索 　　摘要：生化工程课程是生物工程专业和生物技术专业的必修课程。随着生物技术和计算机技术的迅猛发展，我们在课程的教授过程中，结合教学团队自身在发酵工程相关领域的研究成果，课堂上除了讲授生化工程的基础理论外，重点讲授了智能工程和计算机技术在生化过程控制和反应器设计与放大中的应用。 　　关键词：生化工程；生物技术；计算机技术；过程控制；反应器 　　中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2014）51-0136-02 　　自上世纪50年代初在国内高校首开发酵工程专业以来，《生化工程》课程一直作为江南大学生物工程专业重点建设的专业基础课程。围绕培养实践型、应用型发酵工程人才，我们在教学中，坚持理论与实践结合，在教学方法上进行了有益的尝试。在生化工程的教学过程中，除了围绕《生化工程》的相关教材讲述生化反应动力学与反应器方面的基础理论外，重点还介绍了最新技术在发酵过程优化与控制以及生化反应器放大中的应用。 　　一、基于代谢工程和智能工程的集约型发酵过程控制 　　发酵过程控制技术是利用过程自动控制和系统工程的手段，通过动态调控诸如底物流加速度、通风量、搅拌速度、温度、pH、操作时间和方式等外部环境因子对发酵过程的性能指标实施优化。发酵过程控制技术可以称得上是发酵工程的核心关键技术。近年来，以人工神经网络为代表的智能工程技术和以代谢工程为代表的现代生物技术已经逐步、大量地渗入到发酵过程的建模、过程故障诊断和早期预警乃至过程控制与优化等诸多领域。先进的过程控制技术、智能工程技术、代谢工程技术与发酵工程的融合才是现代发酵过程控制的发展方向和大趋势。人工神经网络（artificial neural network，ANN）作为人工智能技术的核心，其固有的学习特性和模拟非线性的能力非常适合发酵过程，目前在发酵工程中的应用相当普遍，在系统辨识、建模、优化、控制等各方面都有广泛的应用和显著的效果[1]。神经网络能由已知的过程输入得到过程的输出，从而建立过程模型。 　　人工神经网络的广泛应用主要是由于它具有以下特点：（1）神经网络具有典型黑箱模型的特性。（2）对于复杂系统，网络内部各接点间的连接权值包含着对过程输入、输出关系的描述，通过选择一定的网络拓扑结构和较为方便的学习过程，多层前馈神经网络能以任意精度逼近任意非线性映射，带来了一种有效的、智能的表达工具。（3）模型一般为多输入和多输出的并行信息存储与处理结构，从而具有独特的容错性和并行计算特点，大量复杂的控制算法能够得以快速实现，因此可方便地用于多变量控制系统。（4）固有的学习能力降低了系统的不确定性，适应环境变化的泛化能力得到了增加。在估计预测过程中，网络内部的连接权值的综合作用即是模型的具体表达，使模型充当了一个逼近真实过程模型的角色。用于网络的训练样本和检验样本能否达到令人满意的精度或可信度是衡量神经网络建模效果好坏的主要依据。ANNPR控制策略在控制和优化毕赤酵母生产外源蛋白的控制中起到了很好的效果。例如该控制策略在甘油流加培养阶段维持较高的重组毕赤酵母比生长速率，同时避免诱导前甘油的积累，最终提高pIFN-α的产率。除了pIFN-α发酵生产过程，这一新的控制方法还能用于其他毕赤酵母表达外源蛋白的过程。 　　二、发酵过程在线故障诊断和早期预警技术 　　在实际的发酵生产过程中，仅仅依靠发酵过程的控制和优化并不能确保生产过程中每一批次的高效和稳定。而且一些在线参数测量电极在工业上的应用还不够成熟。一旦过程参数偏离最优的控制水平，发酵产量就会大大下降，甚至导致发酵彻底失败。甲醇营养型毕赤酵母是目前应用效果好且用途最广泛的一种外源蛋白表达系统。它具有许多明显的优势，蛋白分泌表达的启动子受到诱导剂甲醇的严格调控，诱导表达的大部分目标蛋白可以分泌到胞外，有利于降低下游的分离和纯化的成本等。在发酵生产过程中，基于OUR变化模式的故障诊断方法是一种常用的方法，但运用单一过程参数进行过程控制和分析不具有代表性。通过选取多个在线参数，针对不同的毕赤酵母发酵过程，建立通用的诊断模型具有广泛的意义。在毕赤酵母表达重组融合蛋白过程中，在诱导期如何准确有效地控制甲醇的浓度并保持pH值的稳定是发酵过程控制的关键。以前的各种基于神经网络的故障诊断方法大都基于复杂的数据分析和各种网络的构建，没有具体结合发酵过程的特性，菌体的代谢以及生理状态分析，参数的选择也没有针对不同阶段的发酵特性，识别的效果相对较差。但是通过对所有的在线数据进行评价筛选，基于对诱导期菌体生理状态和发酵过程参数的深入研究，提出的基于自联想神经网络的故障诊断系统能起到很好的效果[2]。 　　建立具有故障诊断和早期预警功能的自我联想型神经网络AANN大致包