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制药工艺学文献报告 题 目：手性药物噻吗洛尔的合成研究 所属学院：药学院 课程名称：制药工艺学 （专业选修课） 面向专业：制药工程、药学、药剂学 授课教师：杨敏 职称：教授 学生姓名：刘勇 学号： 1208110494 专 业：药物制剂 日期：2015年**月**日 手性药物噻吗洛尔的合成研究 目录 文献基本信息 周金辉 孙珊珊 尹红霞 徐才茂 王燕燕.手性药物噻吗洛尔的合成研究.济宁医学院学报.2006年6月第29卷第2期 作者所属机构： 徐才茂 济宁化工研究所； 周金辉 孙珊珊 尹红霞 王燕燕 济宁医学院药学系 文献摘要及关键词 摘要： 目的 ：研究-种实用的适合于工业生产的全合成方法。 方法 ：我们从手性合成子D-型甘露醇开始制备S-型噻吗洛尔。S-型3-特丁基-1，2-丙二醇与苯甲醛生成唑烷类衍 生物， 唑烷类衍生物与3-氯-4-吗啡基-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中缩和，然后水解，最终给出 目的产物S-型噻吗洛尔。 结果 ：在分析和尝试文献提供的合成方法基础上 ，探索确定了本全合成路线。 结论 ：我们使每-步的合成都得到了优化 ，从而降低了成本和简化了操作过程 ，该工艺未见国内报道。 关键词：S(-)-噻吗洛尔；β-受体阻断剂；合成；D-甘露醇；手性合成子 文献摘要及关键词 ABSTRACT: Objective: study a practical method for industrial production Methods: we prepared a S type timolol from chiral synthon D type mannitol start. S a type 3 tert butyl 1, 2 propylene glycol and benzaldehyde formation oxazolidine derivatives, oxazolidine derivatives and 3 chloro 4 morphine base1,2,5-thiadiazole in TERT butanol potassium TERT butoxide solution shrinkage and and then hydrolysis, finally gives the product s type timolollol. Results: on the basis of the analysis and the synthesis method of the literature, the total synthesis route was determined. Conclusion: we make each step of the synthesis have been optimized, thereby reducing the cost and simplify the operation process, the process has not been reported in china. Key Words：S (-) - timolol ，β-receptor blockers，Synthesis，D-Mannitol，Chiral synthesis 研究背景 噻吗洛尔(Timolol)是-种新型的 β-受体阻断剂，化学名为S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2 ，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。 目前临床上使用的是左旋体。用于治疗高血压、 心绞痛 以及青光眼病人降低眼内压等。左旋体的J3-受体阻断作用 比右旋体大13倍。近来猫的实验中发现，右旋噻吗洛尔具有与左旋体相同的降眼压作用，特别值得注意 的是右旋体在青光眼的治疗量时并不阻断肾上腺素受体，因而不产生象左旋噻吗洛尔那样由于β-受体受阻断而导致的副作用，可能发展成为青光眼治疗的首选药物。 关于噻吗洛尔的合成，Wasson 报导的方法同时产生N-取代异构体，分离困难。Weinstock以d-甘油醛为原料，价格昂贵，来源困难，还有报道采用甘油为起始原料，经盐酸氯代，在碱性条件下与叔丁胺反应，经苯甲醛保护后与3-氯-4-吗啉代噻二唑缩合，水解得消旋噻吗洛尔 继之用d-酒石酸拆分得左旋和右旋噻吗洛尔，最后用顺丁烯二酸成盐得左旋体。但也存在分离步骤繁琐，收率低，原料单耗较大等问题。 实验仪器和试剂 实验步骤 合成噻吗洛尔药物主要有以下几个步骤： 亚甲氨基乙腈的制备 氨基 乙腈硫酸氢盐的合成 3 ，4-二氯 -l ，2 ，5 -噻二唑的合成 3 氯-4- 吗啉基