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第六章 药理学 第一节　肾上腺皮质激素类药物 　　肾上腺皮质激素（adrenocortical　hormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone, desoxycorticosterone）等。②糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带合成和分泌，有氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）调节。③性激素，由网状带所分泌，通常所指肾上腺皮质激素，不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。 【化学结构及构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为甾核（图-1），构效关系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 图-1 肾上腺皮质激素结构 　　为了提高皮质激素的临床疗效，曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。 第一节　糖皮质激素 　　糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。 　　【生理效应】 　　1.糖代谢　糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。 　　2.蛋白质代谢　促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。 　　3.脂肪代谢　促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。 　　4.水和电解质代谢　也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。 　　【药理作用】 　　1.抗炎作用　糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。 　　皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。 　　G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合；其中央有两个锌指（zinc finger），各结合4个半胱氨酸；其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合，人的G-R的结合功能区中还有τ2，它对受体进入核内有重要作用。（图-2）。 图-2 皮质激素受体功能区示意图 　　未活化的G-R与一大分子（约30kDa）蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白90（heat shock　protein　90，Hsp　90），其C端与受体相结合；该复合物可能还结合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合，Hsp 90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoid　respones　element，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质蛋白合成（图-3）。 图-3 皮质激素作用机制示意图 　　GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。 　　细胞因子（cytokine）在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细