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关于头孢菌素类药物不良反应机制与化学结构的关系 　　头孢菌素类药物( Cephalosporins) 是以其母核7-氨基头孢烷酸( 7-ACA) ，加接不同侧链而制成的一类广谱抗菌药物，通过作用于细菌的青霉素结合蛋白( PBP) 而干扰细菌细胞壁的合成。第一代头孢菌素于 20 世纪 60 年代上市，按发明年代和抗菌性能不同可以分为一、二、三、四代( 见表 1) 。头孢菌素类药物抗菌谱广，杀菌力强，毒副作用相对小，但其不良反应也时有报道。常见的不良反应有过敏样反应、造血系统损害、消化系统损害和神经系统损害等，还可见溶血、双硫仑样反应等其他不良反应。头孢菌素类药物与不良反应有关的化学结构主要包括内酰胺环、与内酰胺环胼合的杂环及环上的侧链。为合理选择，提高使用安全性，本文根据临床病例分析和实验研究结果，对头孢菌素类药物化学结构与不良反应发生机制的研究作一概述。 　　1 过敏样反应过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应，发生率约为0.5% ～10%，对青霉素类抗菌药物过敏者约10%也对头孢菌素类抗菌药物过敏，临床主要表现为皮疹、药物热，过敏性休克甚至死亡。 　　1. 1 过敏反应 过敏反应表现为皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应等。研究人员已证实头孢噻肟、头孢哌酮中无抗菌活性的高分子杂质为主要过敏源，可引发动物过敏反应。高分子杂质包括外源性和内源性，外源性一般源于发酵工艺，为蛋白、多肽、多糖等与头孢菌素结合的杂质，可随生产工艺提高而减少。内源性杂质是源于头孢菌素自身聚合的产物，来自于制剂生产、贮存或体内分解过程中，由于 beta;-内酰胺结构的不稳定性，其水解，聚合或其代谢产物作为半抗原，与体内的蛋白，多肽及多糖等大分子结合，成为全抗原产生特异抗体，引起抗原-抗体反应而产生过敏反应。 　　1. 2 过敏性休克 头孢菌素类药物的过敏性休克反应，分为速发型和迟发型两种。速发型过敏性休克反应的机制，为其刺激机体产生特异性抗体，与靶细胞结合后呈致敏状态，再次接触头孢菌素时发生的休克，人体表现为血管通透性增加，血压下降，组织损伤，严重可致死亡，如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松与组织蛋白结合后获得免疫原性致过敏反应，易致7 ～12 岁少年过敏性休克。迟发型过敏休克反应，为头孢菌素类药物或其体内代谢产物，刺激产生相应的抗体，两次以上用药发生过敏，过敏发生率与摄入药物的次数呈正相关。如头孢呋辛其自身聚合物，可作为抗原或半抗原引发迟发型过敏反应。临床应用须询问过敏史，对青霉素过敏者，需做药敏实验并慎用头孢菌素，防止速发型过敏性休克的发生，药敏实验阴性者也须在严密观察下使用，防止迟发性过敏性休克的发生。 　　2 血液及造血系统损害头孢菌素类药物有造血系统毒性，临床检验为白细胞与血小板下降、嗜酸性细胞增多，可造成急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集障碍等不良反应。不良反应与结构相关的机制包括:( 1) 含 N-甲基四氮唑侧链( MTT 侧链) 的头孢菌素如头孢孟多、头孢哌酮等，和含 N-甲基硫二唑侧链( MDT 侧链) 的化合物[11]如头孢唑啉、头孢西酮，均可干扰维生素 K( Vit K) 或 Vit B 循环，阻碍凝血酶原合成，导致较明显的出血倾向; ( 2) 3 位取代中含有硫原子会降低第 VII 因子活性，引起凝血时间显著延长，产生低凝血酶原血症; ( 3) 7 位取代基上有羧基，能阻抑血小板凝聚，使出血倾向加重。( 4) 头孢菌素作为免疫介导物，直接破坏血小板，或作为半抗原，破坏血小板大量凝集。头孢哌酮舒巴坦钠以原形从胆道排入小肠时，大量杀灭肠道正常菌群如 Vit K，致需 Vit K 参与的凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，且其 MTT 侧链使 Vit K 消耗增加。凝血功能障碍还与剂量大小、疗程长短，配制浓度，静脉推注速度相关，合用药物如头孢拉定与赖氨匹林，头孢唑肟与华法林均有报道会增加出血机率。 　　3 泌尿系统不良反应绝大多数头孢菌素类药物经肾脏以原型排出，肾损害主要是由于静脉注射的血浆药物浓度过大所致，损伤部位为肾小球毛细血管和近曲小管细胞，临床表现为血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等，如头孢拉定和头孢唑林均报道大剂量时可致肾损害产生血尿。头孢菌素的 7-ACA、侧链修饰基团均与肾损害机制相关。7-ACA 可与转运蛋白活性残基结合，对转运蛋白产生不可逆抑制作用，影响乙酰靶蛋白的活性，抑制线粒体底物摄取，从而抑制线粒体呼吸[17]。另外头孢菌素侧链上的修饰基团如噻吩环，细胞色素P450 可依赖噻吩环的氧化作用产生活性环氧化物，降低谷胱甘肽并增加氧化型谷胱甘肽的生成，干扰微粒体蛋白活性[18]。MTT 蛋白[19]在肾衰患者体内结合大量减少，使含有 MTT侧链的头孢菌素，在肾