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多巴胺D3 受体配体的最新进展 1 1 2* 1 蔡进 李铭东 吉民 华维一 1 中国药科大学新药研究中心 南京 210009 2 东南大学化学化工系 南京 210018 摘要 多巴胺D3 受体在分子水平上跟多种神经性疾病有很大的关系 如帕金森综合症 神经分裂症和 药物成瘾 新型的多巴胺 D3 受体选择性拮抗剂可用作精神分裂症等精神病的治疗 而多巴胺 D3 受体 的激动剂或部分激动剂则用于治疗药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗 经研究发现 大部分这类化 合物的基本结构都至少有一个芳基取代的烷基胺部分 中间用一个烷基将之与另外一个芳基隔开 氨 基基团结构多样 其中包括氨基四氢萘 四氢异喹啉 吡咯烷 吡咯 氨基茚满以及4-苯基哌嗪等等 由于现有的D3 受体高亲和力的配基往往缺乏足够的选择性 或者在体内的各种参数不符合要求 所以 需要对这些不同种类的化合物用各种方法来进行先导优化 在这里我们将讨论多巴胺D3 受体拮抗剂和 部分激动剂的构效关系以及它们作为药物治疗的前景 关键词 拮抗剂 多巴胺 G 蛋白偶联受体 药物化学 神经递质 一 前言 多巴胺是中枢神经系统系统内与神经精神疾病关系最为密切的一类神经递质 大脑的多巴胺能系 统的生理学和病理生理学过程错综复杂 其调控着生物体的运动 情感和认知 1958 年 当时的瑞典 药理学Carlsson 首次提出了多巴胺可能是脑内神经递质的假设 60 年代人们证实了多巴胺递质及其受 体的存在 而多巴胺神经传递的紊乱以及多巴胺受体的失衡导致了多种神经和精神混乱 如帕金森综 合症 亨廷顿症和精神分裂症[1] 多巴胺受体亚型属于G 蛋白偶联受体家族 具有7 个跨膜结构域 Seeman 等于 1988 年根据序列 和信号传导偶联的不同将多巴胺受体亚型 分为两个家族 D1 样多巴胺受体包括多巴胺D1 和D5 受体 其特征是通过 GS 蛋白激活腺苷酸环化酶 从而提高第二信使环化腺苷酸 cAMP 的浓度 从分子生 物学方面看 它们的基因里没有内含子 D2 样的受体包括D2 D3 和D4 受体 其与Gi/o 蛋白偶联 能 够抑制腺苷酸环化酶 它们的基因里含有内含子 与D 样多巴胺受体不同 D 样受体有一个相对较长 1 2 [2] 的第三细胞内环链 一个相对长的N 端 一个短的C 端 多巴胺D 和D 受体亚型的氨基酸序列有 3 2 明显的药理学相似性 在七个跨膜区域内这种相似性甚至达到75%[3] 一般认为 多巴胺在脑内主要有三条通道 发挥它的的效应 一.黑质 纹状体通道 起源于黑质 有一束起源于黑质附近的腹侧被盖区 主要投射到尾状核与豆状核 此处为脑内多巴胺和多巴胺受体 的高密区 含有整个大脑多巴胺含量的 80 以上 D2 受体大都存在于该通道 因为 此区主要与运动 功能有关 表明多巴胺在运动性行为中起很大的作用 帕金森综合症主要与此通道失常有关 二.中脑 边缘通道 主要起源于腹侧被盖区 投射到伏核 杏仁核和嗅结节 这条通道主要与动机的识别 感 受以及转化为行为效应有关 中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变是产生中枢神经兴奋剂成瘾的重 要神经基础 同时认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域 D3 受体主要位于中脑边缘系统 这里与 运动控制无关 因此选择性的多巴胺D3 受体拮抗剂可能会有较好的抗精神病活性并没有明显的锥体束 [4] 外副作用 而多巴胺D3 受体激动剂可用于治疗帕金森综合症以及由于长期服用左旋多巴引起的运动 [5],[6] [7] 障碍 并能提供神经保护作用 多巴胺 D3 受体的部分激动剂则可以减轻停止成瘾药物时的渴望 症状 这是由于中脑边缘系统中的伏核区