0103肿瘤11-142010.03讲义.ppt

肿瘤本质上是基因病 与肿瘤发生有关的基因有： 原癌基因 癌基因 肿瘤抑制基因 凋亡调节基因 DNA修复基因 一、原癌基因（proto-oncogene） （一）定义 是正常细胞所具有的基因，其表达 的产物是细胞生长和增殖过程中不可 缺少的重要物质。 （二）原癌基因的产物和功能 原癌基因编码的蛋白质有： 生长因子:如血小板源性生长因子（SIS） 生长因子受体:如EGF受体家族（ERB-B1） 信号转导蛋白:如GTP结合蛋白（RAS） 核调节蛋白:如转录活化因子（MYC） 细胞周期调节蛋白：如周期素依赖激酶 （CDK4） （三）原癌基因的激活方式 点突变 染色体易位 基因扩增 1、点突变 原癌基因结构发生改变，引起编码蛋白的氨基酸序列改变，致功能异常 如： Ras Ras癌蛋白 原癌基因 2、染色体易位 （1）使原癌基因置于很强的启动子控制之下，转录增加，使 原癌基因过度表达 （2）或形成新的杂合基因产生 致癌融合蛋白 3、基因扩增： DNA序列的过度复制 导致基因产物过量表达 二、癌基因（oncogene） （一）定义 恶性肿瘤细胞中能够促进细胞自主生长的基因称为癌基因。癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因。 （二）癌基因产物引起细胞转化的机制 ①生长因子增加 ②生长因子受体增加 ③产生突变的信号转导蛋白 ④转录因子增加 ⑤细胞周期调节因子的改变 三、肿瘤抑制基因  (tumor suppressor gene) （一）定义 肿瘤抑制基因是正常细胞内存在的基 因，其产物能抑制细胞的生长，若其功能 丧失则促进细胞的肿瘤性转化。 （二）Rb基因 人类发现的第一个肿瘤抑制基因。 定位于13号染色体，编码Rb蛋白。 在调节细胞周期中起重要作用。 　　Rb基因的纯合性缺失见于所有的 视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺 癌和小细胞肺癌等。 （三）p53基因　 定位于17号染色体，编码正常P53蛋白（野生型）。 活化的P53蛋白具 “分子警察”作用： 保证基因组的遗传稳定 和维持基因组正常 　　研究表明：人类肿瘤５０％以上 存在P53基因的突变，尤其在结肠 癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变更 为多见。 　　　 四、凋亡调节基因和DNA修复基因 （一）凋亡调节基因： 抑制凋亡基因——bcl-2 促进凋亡基因——bax 正常情况下，二者在细胞内保持平衡 （二）DNA修复： 切除修复：核苷酸切除修复 碱基切除修复 错配修复 　在一些有遗传性ＤＮＡ修复调节基 因突变或缺陷的人中，肿瘤的发病率 极高。 五、端粒、端粒酶和肿瘤 （一）端粒： 位于染色体末端的DNA重复序列。也称为细胞的生命计时器。 （二） 端粒酶： 可修复端粒，使其始终保持一定长 度，从而保持细胞强大的自我复制 能力。 存在于生殖细胞和大多数恶性肿 瘤中。使肿瘤细胞具有无限复制的 能力。 六、肿瘤发生是一个多步骤的过程 肿瘤的发生不是单个基因突变的结果，而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。 每次癌变都包含有10次或更多次的 不同基因的突变，积累而完成 多个原癌基因的激活 多个肿瘤抑制基因的失活 第十二节  环境致瘤因素 一、化学致癌因素 （一）直接化学致癌物 这类化学致癌物不需要在体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。 　 较少 （二）间接化学致癌物 绝大多数化学致癌物质在体（肝） 进行代谢，活化后才能致癌，称为间 接化学致癌物或前致癌物，其代谢活 化产物称终末致癌物。 如：3、4－苯并芘是间接致癌物， 其终末致癌物是环氧化物。 1、多环芳烃： 存在于石油、煤焦油中。在肝内氧化后形成环氧化物致癌 肺癌、胃癌等 2、芳香胺类与氨基偶氮染料 存在于染料、橡胶、食用色素 中，在肝内经代谢形成羟胺衍生物 致癌。 印染厂工人、橡胶厂工人膀胱癌高发 3、亚硝胺类 存在于含亚硝胺的食物或细菌内， 在体内经羟化形成烷化碳离子致癌。 食物中亚硝胺含量高可致食管癌。 4、真菌毒素 存在于霉变食物中，黄曲霉毒素的 致癌作用很强，比奶油黄大900倍， 比二甲基亚硝胺大75倍。 黄曲霉毒素B1在肝细胞