蛋白质药物生产的工艺验证答题.ppt

杂质清除： 杂质清除的评估在实验室规模，检验一致性批次的产品，对那些影响产品安全性和预期生物活性的杂质的去除，要有一致性文件证明。 工艺相关杂质：细胞底物衍生杂质 HCP、DNA、 细胞培养衍生杂质 诱导剂、培养基 下游产物衍生杂质 酶、无机盐、溶剂 产品相关杂质：截短型 修饰型 异构体、氧化产物、糖基化 聚集物 工艺验证 污染物的清除也要进行评估：包括内毒素、生物负荷、病毒。 杂质清除结果的评估包括杂质水平与设定标准的对比和清除过程的一致性。 尽管蛋白质药物生产过程不一定是无菌的，微生物（真菌、细菌）的控制验证也同样需要。 工艺验证 工艺一致性 工艺的一致性是一种证明、证明工艺的性能和控制符合预期的发展，证明生产设备、仪器、程序重复地生产出符合说明书和产品质量标准的原料药。 一致性的性能参数：质量、产量 一致性批量：连续不断的三批 如果不是工艺本身的原因导致工艺不能连续生产，在验证报告中要说明并讨论。 工艺验证 工艺中间体稳定性 中间体的生化稳定性，可以通过生产规模、实验室规模或两者相结合的方式来验证。 生产规模方法与生产进度相冲突 实验室规模研究确定中间体的holding times 中间体的生物负荷和内毒素要确认，过高的生物负荷可影响产品的质量或引入未知的污染 工艺验证 蛋白药物生产工艺验证 王春艳 20-MAR-2013 工艺验证 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国2010版GMP） 收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一的生产出优质产品。（FDA2011工艺验证指南） 书面话的证据。证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。（EU2001GMP） 记录在案的证据，证明工艺流程在确定的参数范围内运行，按照预先确定的规范和质量标准，可有效地、重复地生产中间体或原料药。（蛋白质生产的工艺验证） 相关定义 工艺验证的先决条件 工艺验证 验证后工作 文件材料 相关定义 Acceptance Criteria: 验收准则 为了使检测结果被接受而制定的数值范围。在随后的验证过程中，一个关键工艺参数超过了接受范围都可能引起产品质量的质疑，导致研究调查的启动。 Characterization Study: 表征研究 一个后期研究，评估工艺过程来增加工艺知识，检测推荐的操作范围及他们单独作用和/或联合作用的对目标蛋白质质量的影响。（评价研究，工艺合理性研究） Conformance Lots: 一致性批量 一个预先确定的生产批量，通常是三批，不仅代表被许可的工艺，也可评估产品的一致性。 Drug Substance/Active Pharmaceutical Ingredient（API）原料药 有效活性成分，与赋形剂（辅料）一起被制备成药物产品。其组成成分为预期产品，产品相关物质，产品和工艺相关杂质。 相关定义 Contaminant: 污染物 任何不期望成为工艺的一部的，偶然或外部引入的材料（化学，生化的或是微生物）。 一种不希望有的化学或微生物性质的杂质，在工业生产中被引入到原料，中间体或原料药中的物质。 Impurity: 杂质 原料药或产品中不属于目标产品、产品相关物质或辅料的任何组分。 相关定义 Parameters: 参数 Operational Parameter: 操作参数 一个输入变量或制造工艺的某种条件，可以在工艺过程中直接被控制。典型地，物理或化学参数（温度，处理时间、流速、冲洗体积、试剂浓度、缓冲液pH） Critical Operational Parameter: 关键操作参数 Non-Critical Operational Parameter: 非关键操作参数 Key Operational Parameter: 主要工艺参数 Non-Key Operational Parameter: 非主要工艺参数 Performance Parameter: 性能参数 一种结果，不能够被直接控制的，但可以作为一种指示，表明工艺流程按预期设定的方式进行。 相关定义 Operational Parameter:操作参数 Critical Operational Parameter: 关键操作参数 要求控制在特定的、较窄的操作范围以保证产品的质量符合标准（说明书）。Critical Process P