脓毒症定义与时俱进.docVIP

脓毒症定义：与时俱进 Sepsis def initions: time for change 在古希腊，“脓毒症”这个词意味着腐烂、腐败或化脓。古希腊人Galen 和 Celsus将炎症的特征描述为周围血管扩张（皮肤发红）、发热（灼热）、疼痛（疼痛）、毛细血管渗透性增加（肿胀）和器官功能障碍（功能丧失）。 脓毒症的现代概念主要是指人体对入侵病原体的反应。1991年，北美共识会议提出以下观点，脓毒症是宿主对感染的炎症反应[1]。简言之，全身炎症反应综合征（SIRS）由4个变量进行定义：体温、心率、呼吸频率和白细胞计数。患者的这些变量仅需很小的异常就能达到SIRS的诊断标准。这些简单的临床标准能帮助研究者们及时识别可纳入脓毒症试验的患者并很快被业界接受。 然而，SIRS定义存在3个主要问题。首先，SIRS标准的敏感性如此之高以至于进入重症监护病房（ICU）中多达90%的患者能够达到该标准[2-3]。许多非感染临床情况也能导致SIRS，如严重外伤、烧伤、胰腺炎和缺血再灌注事件。如果脓毒症定义为SIRS加感染，且几乎每例急性病患者都能达到SIRS标准，那就是说脓毒症实际上等于感染。但尽管所有脓毒症患者都有感染，反之却不尽然——并非所有感染的患者都有脓毒症。其次，一定程度的宿主反应实际上是对感染的固有反应；这的确是感染和单纯定植之间的主要差别。几乎任何感染（甚至是轻微的病毒性疾病）都伴有发热及其伴随变化，包括心动过速、一定程度的通气过度和白细胞计数增加。这种宿主反应也有其有益的一面，反应减少或无反应表明机体免疫力低下。第三，破解感染在SIRS发病机制中的作用很困难，因为无菌性炎症反应（如严重外伤、烧伤和胰腺炎）和感染都能引发相似的急性全身炎症反应临床特征。而且，几个这样的应激因素可以同时出现在任何患者中。 2001年的第二次共识会议[2]尝试修订SIRS标准，但未能提出一个简单易行的变量列表来定义脓毒症。代表们冒着定义特异性降低的风险，尝试增加潜在的临床标准列表。像感染性心内膜炎一样，代表们试图列出主要和次要诊断标准，但没能确定任何有意义的标准。因此，1991年脓毒症的标准继续被应用。 为了得到比SIRS标准更准确的脓毒症定义，我们需要确定脓毒症是否与无菌性炎症相同。某些与急性组织损伤和自身免疫激活有关的非感染情况能导致与脓毒症类似的临床综合征（附图），包括多发性外伤、胰腺炎、移植排斥反应和自身免疫性疾病[5]。这些综合征是被内源性内毒素还是非感染刺激物所介导的很难确定。然而，我们知道刺激物（对宿主而言代表着危险）激活自身免疫反应进而引起脓毒症[6]。从分子学角度而言，宿主对感染与由外伤、烧伤、缺血再灌注损伤或其他形式的组织损伤引起的无菌性炎症（伴有细胞坏死）的最初反应没有很大不同[5]。 过去几十年研究发现，模式识别受体——如Toll样受体（TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）蛋白家族的某些成员——能引发不同的细胞反应[6]。这些反应共同导致脓毒症的表型变化。这些受体被微分子结构所激活，如内毒素或脂磷壁酸。但是包括被固有免疫系统用来形成微生物配体的模式识别受体与识别源自宿主组织的报警相关受体以及在细胞外环境中病理性存在的受体是相同的[5-6]。例如甚至在无感染情况下[5]，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在无菌性损伤中释放，通过TLR4释放信号介导器官损伤。 侵入性感染和无菌性组织坏死均会立即激活炎症、凝血、微生物清除和组织修复途径以稳定和保护宿主免受进一步损伤。仅通过临床特征不能区别无菌性炎症反应和感染。该效应解释了为什么严重感染患者和严重损伤不伴随感染患者的脓毒症反应在临床上无法区分。固有和获得性免疫防御系统的联合作用可用以消除侵入微生物（脓毒症）或修复组织（感染和无菌性组织损伤），或二者均有[6]。在一个比较转录组分析中，Xiao及其同事发现[7]，在刚发生严重外伤或烧伤的患者与静脉注射细菌内毒素的人群中，白细胞线粒体RNA标记物具有高度保守的一致性。这些研究表明无菌性炎症反应和侵入性感染中有相似或重叠的信号网络激活。 以上研究结果对定义脓毒症有何帮助？脓毒症并不是简单地宿主对感染的反应，也不是对无菌性炎症的反应。更确切地说，脓毒症是宿主对感染产生的有害的不能解决的炎症反应，该炎症反应导致器官功能障碍。当患者出现伴有轻微发热和心动过速的轻度上呼吸道病毒感染时，大多数临床医生不考虑脓毒症的诊断。当患者出现“看起来很糟糕”的感染或情况严重到需转至ICU治疗或严密监测时，才通常被诊断为脓毒症。在Merinoff研讨会上，国际脓毒症论坛指出“脓毒症是当机体对感染的反应损伤了自身组织和器官时出现的危及生命的情况”——这是对脓毒症的最新理解[8]。重要的是，促炎症反应和抗炎症反应共同存在于脓毒症中并能导致免疫抑制。临床表现中的主要反