无菌工艺和验证 -NXPowerLite幻灯片.pptVIP

无菌原料药工艺、验证和申报 GMP、质量关注重点（基于中国新版GMP和欧盟要求）杨海峰浙江九洲药业股份有限公司2009.10.24 SFDA 2009年10月发布新版GMP草稿并开始征求业界意见，据悉可能在明年初正式发布，给企业一到两年的整改时间。 起草专家小组确定参照欧盟版本进行修订，已完成GMP通则和无菌药品、中药制剂、原料药、血液制品、生物制品附录的修订 大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新。 新版中国GMP的修订动态 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法 欧盟灭菌方法选择的对策 溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟 产品是否可以湿热灭菌F0≥8 分钟，达到SAL ≤10-6 采用高压灭菌锅 121℃15分钟 是 否 处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤 无菌配药和灌封 采用湿热灭菌 F0≥8 分钟 除菌过滤和无菌工艺相结合 是 否 是 否 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树 决策树越往下，风险越大，需要提供的必要证据越多！ 除菌过滤系统的选择和验证 除菌过滤系统的选择应考虑工艺特性 所要求的流量、所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命（灭菌次数、使用时间） 过滤器结构：筒式，平板式 无菌过滤是截留微生物，因此具有一定的风险 除菌能力和挑战（Bacteria Challenge Testing） 制造过程中的不均一性 药液对过滤介质的化学相容性（Chemical Compatibility） 析出物（Extractable levels） 颗粒脱落（Particle Shedding） 吸附（例如：药液灌装因为吸附活性成分导致初始含量偏低） 无菌原料药过滤除菌后的结晶干燥包装工序不会受到影响，但验证方案中要说明为什么不考虑吸附验证的理由。 除菌过滤器验证项目 生物性能 微生物截留 客户定制 流速 产量 操作温度 压力 系统尺寸大小 物理性能 完整性 产品／水起泡点 扩散流 吸附 颗粒脱落 化学性能 相容性 析出物 验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行 化学相容性测试方法 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性 测试包括： 可氧化物质（用水为溶剂时可以分析TOC） 析出物分析：如溶剂中的不挥发物（NVR-Non Volatile Residue）、水溶液pH、电导率、溶剂浓缩100倍后色谱分析、可选的GC-Mass/GPC/FT-IR/HPCE/SFC分析 吸附分析（不涉及无菌原料药） 颗粒脱落分析（不溶性微粒药典分析） 完整性试验（使用前后起泡点变化） 流量变化 外观物理变化 使用前后生物截留能力变化（ Media fill时将过滤器最长使用时间、最多灭菌次数作为最差条件考虑） 赛多利斯相容性测试实例 赛多利斯析出物质分析指导 破坏性方法: 滤芯生产厂家采用 细菌挑战性试验 (根据 HIMA) 除菌过滤器完整性测试方法 非破坏性方法: 滤芯用户使用：在过滤前 和过滤后检测除菌滤芯 泡点法 扩散流法 水侵入法(WIT) 将微生物挑战试验的结果与完整性测试相结合 首先证实除菌过滤器对微生物的截留能力 提供制造商和用户一个非破坏性的方法来取代破坏性的微生物挑战测试 过滤器供应商在提供除菌滤芯时，应提供该滤芯的完整性测试压力、最大扩散流值、最大压力衰减值或最小起泡点值。这些物理值是与纯水和材质(膜)之间的表面张力、黏度、界面夹角等有关，并通过非破坏性完整性测试与细菌挑战性测试的关联实验，得出的安全数据，并出具相关的认证报告及实验数据。 破坏性方法： 细菌挑战性试验 美国HIMA(健康工业生产管理局)规定，在不低于2 bar的工作压力下，每平方厘米滤膜表面能截留均匀分布的缺陷型假单胞菌107 以上，并以LRV（Log Reduce Value）值表示其截留能力。 LRV = log10 (过滤前细菌数/过滤后细菌数) 例如：10英寸，0.2um滤芯，缺陷型假单胞菌挑战，其过滤面积=600 cm2 挑战菌数： 9.11x1012 单位面积挑战菌数：1.5 x1010 cm2 穿透菌数= 1 LRV = log10 (9.11x10 12 /1)= 12.96 7 Pass! (HIMA规定LRV=7为合格) 模拟实际工艺的压力流量等参数 步骤 确认过滤器的完整性 用含一定数量细菌的培养基过滤 滤过液进行培养（取样后膜过滤＋培养基），37度14天 过滤后进行完整性测试 连续验证3次，都应无菌生长