胡国新《临床药理学》11第十一章抗癫痫药.pptVIP

第十一章癫痫的药物治疗;;一、癫痫发作的机制电生理本质：神经元过度的同步放电。神经生化、神经生理、免疫学等的异常改变。;遗传 感染 肿瘤 脑损伤;癫痫性放电的传播: 起始部分在大脑皮质: 局限于大脑皮质的某一区域-----部分性发作; 在局部的反馈回路中长期传导----部分性发作持续状态; 扩及同侧其它区域甚至一侧半球-----杰克逊发作; 及对侧大脑半球-----继发性全身性发作; 起始部分在丘脑和上部脑干: 扩及脑干网状结构上行激活系统------失神发作； 广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制------全身强直-阵挛性发作。;二、癫痫发作的临床分型;;癫痫持续状态;三、传统抗癫痫药物;酰胺咪嗪\痛痉宁\痛可宁\叉癫宁\Tegretol（得理多） 抗癫痫作用机制: 阻滞频率-依赖性钠通道 阻滞NMDA受体活化的钠及钙流 增高GABA的抑制功能;对边缘系统的癫痫发放有选择性作用，故对复杂部分发作特别有效,首选. 单纯部分性发作、大发作,强直性发作,阵挛性发作,继发全身性发作. 对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。 适用于育龄妇女及儿童.(致畸) 加重肌阵挛性发作、失神发作、非典型失神发作及失张力性发作。 ;[体内过程] 1. 达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h），个体差异大. 2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平有活性 3.药酶诱导剂,自身诱导. [药物相互作用] 苯妥英、苯巴比妥或扑米酮诱导卡马西平的代谢，浓度↓; 丙戊酸抑制卡马西平环氧化物,代谢物浓度↑。 卡马西平抑制苯妥英的代谢，中毒。 卡马西平使氟哌啶醇、口服避孕药、茶碱、类固醇及华法林浓度↓。;[不良反应] 多药治疗约5%需停药. 1.最常见精神神经反应:嗜睡及协调障碍 (眼球运动障碍).小剂量开始可避免. 2.少见而严重:骨髓抑制。剂量无关. 3.皮疹。早期,剂量过大. ;丙戊酸钠(镁)德巴金（Depakine）、Epilim、Depromide。 ;[机制] 1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。 2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。;[不良反应] 胃肠道紊乱 体重增加 震颤 肝毒性 致畸性 [药物相互作用] 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。;[作用及用途]1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药 详见第二十二章;[作用机制];（2）阻断离子通道: ①阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。 ②阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。;（3）抑制钙调素激酶： Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) –靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。 钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。 ; (4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取↓,受体↑。;1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药6~10天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。 2.个体差异大 3.非线性动力学消除:低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约6～24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60小时。有效浓度为10-20μg/ml。;[不良反应] 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致静脉炎。 1. 与剂量有关的毒性反应：10μg/ml时可有效地控制大发作；20 μg/ml左右则可出现毒性反应。 治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。  20 μg/ml眼球震颤30 μg/ml共济失调，40μg/ml精神错乱，50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。;2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性乳