胡国新《临床药理学》12第十二章退行性疾病的药物治疗2.pptVIP

第十二章 退行性疾病的药物治疗 ;第一节 帕金森病;帕金森病;; DA（5—HT、 GABA） ;3.毒物：甲苯四氢吡定（MPTP），有机合成中一种常用的化学原料。;抗震颤麻痹药分类 (一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）;左旋多巴;信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar）： 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）;【体内过程】;? 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；??对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；?改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；? 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off;[不良反应]1 胃肠反应 80% ，恶心呕吐最常见,消化性溃疡慎用.胃肠道及化学感受区D2受体激动。多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常. -------早期外周DA↑;3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。机体缓冲能力降低所致。 缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰、COMT抑制药恩他卡朋等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。;半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。 小剂量：结节－漏斗通路，抑制催乳素和生长因子分泌，用于泌乳闭经综合征和肢端肥大症。 增大剂量：黑质-纹状体通路，与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 中脑－边缘系统和中脑－皮层通路，精神症状，比L-DOPA严重。 外周不良反应：似L-DOPA，恶心呕吐，低血压，心律失常等。 ;1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。;1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。（2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。;第二节 阿尔茨海默病;老年痴呆症可分为四种类型：;老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 海马和前脑基底部胆碱能神经元退行性病变 脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶↓，胆碱受体变性。;淀粉样蛋白体（APP）基因突变 21号常染色体，突变型APP提供了新的切点，易切出完整的Aβ，与早发型家族性AD有关。;1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CHE抑制剂。 抑制中枢CHE活性、激动M受体和N受体、促进ACH释放、间接增加NMDA、5-HT递质水平。 改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好。与卵磷脂合用。 肝脏毒性较严重。 用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。;1996年11月,日本卫材公司. 改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制. 生物利用度高100％；他克林40％－100％ 半衰期长: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日. 肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻， 耐受性好.;利斯的明 ;xanoneline呫诺美林 选择性M1受体激动剂 较高剂量能明显改善AD患者的认知能力和动作行为。 但有较大的胃肠道及心血管不良反应。 透皮吸收剂。;三、NMDA受体非竞争性拮抗剂 ;神经生长因子（NGF)增强药AIT 082 神经保护药丙戊茶碱 代谢激活药