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新药石杉碱甲的发现 俞超美 （原浙江省医学科学院，杭州 310013） 中草药有效成分石杉碱甲是中国药学工作者于 20 世纪 80 年代发现的一种具有全新化学结 构的新一代高效、高选择性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。它的首次发现源自于一种乡间俗名 为＂蛇足草＂（又名千层塔）的石杉科蕨类植物，其学名鉴定为 Lycopodium serratum Thunb.，后更名为 Huperzia serrate(Thunb.)Trevis.[1]。石杉碱甲显著的药理作用和临床疗 效[2-4]，现已在中国研发成用于治疗老年良性记忆障碍、改善由脑内胆碱能功能缺陷引起的阿 尔茨海默氏症患者的记忆功能，以及缓解重症肌无力等疾病的新药，并于 2005 年收载予中国 药典[5]。石杉碱甲的发现不仅是中国中草药乃至世界植物药研究的重大成果和成功典范，而且 也是中国在自主知识产权的新药发明史上的骄傲。本文记述了石杉碱甲的发现和研究的一些史 实，同时也首次报告了有关的科学研究数据以及对石杉碱甲结构特征、互变异构体等的阐述。 作为第一发明人[6]，作者亲历了石杉碱甲的发现以及其生产工艺 的创建和完善的整个过程。1971 年，当时的浙江省卫生实验院（现浙 江省医学科学院，以下简称浙江省医科院)药物研究所在开展浙江省民 间中草药调查和整理过程中，发现药用植物蛇足草在浙南地区用于治 疗跌打损伤，並具有退热、除湿、消瘀、止血等功能[7]。1972 年，浙 江省医科院药物所沈文照同志负责的浙江省蛇足草研究协作组开展了 对蛇足草化学成分的研究，首次报道该植物的生物碱在动物实验上有 横纹肌松弛作用。后又经临床试验证明，其有效的化学部位属非酚性 强碱性生物碱[8-9]。1975 年，上海精神病防治院报道用该草药煎剂治 疗精神分裂症有效。1979 年 4 月至 1980 年 2 月，浙江省蛇足草研究协作组用蛇足草中提??的 强碱性总生物碱制成的“蛇足草Ⅲ号片”对精神分裂症进行了试治，但此课题因临床疗效不甚显 著（治疗精神分裂症 114 例中，显著进步 10 例，有进步 29 例，无效者 75 例)[10]，最后伴随着 当时的中草药运动的消声匿迹而终止。 1981 年，作者在中科院上海药物所作短期的访问和工作。该年 3 月，在沈文照同志的同 意下並经当时浙江省医科院药物所领导的批准，作者被授权对植物蛇足草的生物碱成分开展进 一步的研究。经初步研究，从 72 克蛇足草非酚性总碱中，首次分得 5 个结晶性生物碱，其中 3 个被鉴定［11］。1982 年初，作者从上海药物所回来，重新审视了其对蛇足草活性化学成分的 1 初步研究，认识到该植物含有众多石杉生物碱的复杂性。鉴于常规用于生物碱薄层层析检出和 柱层析分离的氧化铝吸附剂分离效果的不理想，首次设想和尝试对硅胶吸附剂进行碱化处理[12]。 经过无数次制法条件的摸索和分离实验，获得了其对石杉生物碱类分离效果上的突破，这为后 来的研究成果奠定了很重要的基础。另外，作者决定改变研究方向，确立了将以往不曾重视的 酚性生物碱类提取物作为进一步探索生物活性成分分离研究的新目标。 新的研究开展后，在送往上海药物所药理室的几份从柱层析实验粗分得到的样品中，唐希 灿同志发现它们在动物实验中显示了明显的抑制乙酰胆碱酯酶的活性。1982 年 3 月 17 日，从 有活性的流分混合物中又进一步分离到了类白色的结晶单体。随后，该单体被进一步证明具有 显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性(唐希灿.私人通信,