铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药及传播机制的研究进展.pdfVIP

孙青菊 ，等：铜绿假单胞菌对 B一内酰胺类抗菌药物耐药及传播机制的研究进展 对 p-内酰胺类抗菌药物的耐药性逐渐增强。因此， 揭示 PA对 G一内酰胺类抗菌药物的耐药机制对临床 PA感染的治疗有一定指导作用。本文综述了近年 来国内外有关 PA对 B一内酰胺类抗菌药物耐药及传 播机制的研究进展。 1 内酰胺酶的产生 分子生物学研究表明，PA在抗生素广泛使用 的压力下可激活多种 8一内酰胺酶基 因，如 tern、 shv、ampc、oxa、per、ges、imp、vim 等，表达产生的 各种 f}_内酰胺酶可水解 ．内酰胺类包括碳青酶烯类 抗菌药物，从而产生耐药。已有研究表明，产生 J3．内 酰胺酶是 PA对 j3．内酰胺类抗菌药物耐药的重要机 制之一_1。]。Ambler分类法将 G．内酰胺酶分为 A、 B、C、D 4类。又根据酶分子中氨基酸序列差异，将 其主要分为 2类：以丝氨酸为活性位点的 A、C、D 类和以金属锌离子为活性位点的B类[4]。 A类 J3．内酰胺酶在临床最常见，以 TEM、SHV 型为代表，能水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗 菌药物l5]。杜兆丰等_6]从深圳地区分离到的耐药 PA中，TEM 型 J3．内酰胺酶编码基因携带率高达 86．1％ 。 B类 B．内酰胺酶以金属酶为代表，又称金属 J3． 内酰胺酶，最大特点是可水解碳青霉烯类抗菌药 物L7]。1991年，日本学者在 PA中发现了第 1种质 粒介导的 IMP．1型金属 J3．内酰胺酶，以后世界各地 不断发现产VIM 和IMP型金属 J3．内酰胺酶的耐药 菌株。目前发现的获得性金属酶基因型主要包括 VIM、IMP、SIM、GIM 和 SPM，其中 VIM 和 IMP 型最常见。2012年意大利学者在临床分离的 PA 中发现了一种新的获得性金属酶，命名为 FIM．1r8]。 金属 ．内酰胺酶由质粒或整合子(主要是 I类整合 子)等可移动遗传元件介导，传播能力特别强，可在 不同菌种内和菌群问进行传播，在亚洲、欧洲、美洲 许多国家均有发现。其对碳青酶烯类抗菌药物高效 的水解性及缺乏有效的抑制剂，给临床抗感染治疗 带来极大的困扰。Kumar等l_9]对临床分离 的 145 株耐碳青酶烯类 PA和不动杆菌的研究显示，金属 B．内酰胺酶阳性菌株达26．9％，且均表现为多重耐 药。李杰等[10]报道，在 65株耐亚胺培南 PA中 IMP阳性菌株达 16．9％，产 IMP型金属 p一内酰胺 酶是其耐药的主要机制之一。新德里金属 I3一内酰胺 酶 1(New Delhi metallo．beta．1actamase，NDM-1) 是一种新命名的金属 一内酰胺酶，2008年首次在 1 例瑞典患者感染的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中发 现。NDM．1是相对分子质量 (Mr)为28 000的单 体，能水解几乎所有的J3．内酰胺类抗菌药物_1 。目 前发现携带 NDM一1的细菌主要为大肠埃希菌、肺 炎克雷伯菌，还有鲍曼不动杆菌、摩氏摩根菌、阴沟 肠杆菌、奇异变形杆菌等_1 ，PA中未见报道。 C类 l3．内酰胺酶以AmpC酶为代表，能水解第 1、2、3代头孢菌素和头霉素，对亚胺培南、头孢吡肟 敏感，对阿米卡星也有一定的敏感性[1引。Amp(；酶 分染色体编码和质粒编码 2种。染色体编码的 AmpC酶具有可诱导性，一般在革兰阴性杆菌中低 水平表达，但在 B一内酰胺类抗菌药物诱导剂存在时， 酶产量显著上升，又称诱导酶[1 。质粒编码 的 AmpC酶主要出现在一些缺乏染色体编码 AmpC 酶的细菌中，一般不水解碳青霉烯类抗菌药物。但 在细菌外膜蛋白缺失、药物通透性降低时，可对碳青 霉烯类抗菌药物耐药。 D类 J3．内酰胺酶以 OXA为代表，对苯唑西林 和氯唑西林有高度水解活性。OXA酶具有极大的 变异性，主要为 OXA-10亚型，不同亚型对青霉素 和广谱头孢菌素的水解活性有差异l1 。已有研究 发现 PA携带多药耐药性基因的状况严重。古旭东 等l1。]报道，119株 PA中有 78株同时携带 2个或 2 个以上的耐药基因，占65．5％。由于携带多药耐药 性基因，PA具有多重耐药的特性，多重耐药菌株占 临床分 离株 的 4％ ～28．8％[17,18]。最近 Kumar 等_1 从临床烧伤患者中分离到 101株 PA，发现同 时携带 AmpC和金属 J3．内酰胺酶的菌株达45．5％， 11．9％的菌株对 3种或 3种以上抗菌药物耐药。 PA中多种 J3．内酰胺酶基因的存在使其对临床常用 的 J3。内酰胺类抗菌药物耐药，给临床治疗带来极大 的困难 。 2 细菌外膜通透性的改变 与革兰阳性菌中l3一内酰胺类抗菌药物不受阻碍 即可与青霉素结合蛋白靶位结合相比，革兰阴性菌 的外膜是药物