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细胞凋亡与自身免疫性甲状腺病的关系研究进展 　　【关键词】自身免疫甲状腺病；细胞凋亡?? 　　文章编号：1003-1383(2006)03-0308-03 　　中图分类号：R 581文献标识码：A?お? 　　 　　自身免疫性甲状腺病（AITD）是一组由Ｔ细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病,以Graves病(GD)和桥本氏甲状腺炎(HT)为代表,是人类最常见的自身免疫性疾病。遗传因素与环境因素的复杂相互作用导致该病的发生。近年随着基础研究的不断进展，提出甲状腺细胞凋亡与AITD的发病亦有一定的关系，认为细胞死亡受体的激活及调节细胞凋亡的因子参与AITD的发病过程。细胞凋亡，又称细胞程序化死亡，是机体防御遗传损伤，维持正常发育，器官组织正常代谢和免疫调节所需的一个生理过程。细胞凋亡的不足和增加与人类许多增生性疾病和自身免疫疾病相关。本文就近几年来细胞凋亡与AITD的研究综述如下。?? 　　 　　一、与AITD相关的细胞凋亡的因子 　　 　　??1.Fas/FasL(Fas ligand)系统细胞凋亡(apoptosis)与AITD密切相关,特别是与细胞凋亡相关基因蛋白Fas、sFas、FasL、sFasL等的表达及其调控关系密切,由Fas介导的细胞凋亡被认为是AITD甲状腺细胞凋亡的主要途径。关于FasL和 Fas介导的甲状腺细胞凋亡，目前有２种解释：其一，Bluher[1]等观察诱发为实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)的BB／W大鼠的甲状腺中Fas/FasL表达水平较未发生ＥＡＴ的BB／Ｗ大鼠明显升高。认为ＢＢ／Ｗ大鼠甲状腺组织破坏与甲状腺细胞凋亡密切相关。HT大鼠的甲状腺细胞Fas表达过多，淋巴细胞的FasL与表达Fas的甲状腺细胞结合，引起甲状腺细胞凋亡和组织破坏，导致甲状腺功能低下。其二，也有研究发现人和小鼠的正常甲状腺细胞低水平表达Fas，一般情况下不表达FasL[2],但在多种甲状腺疾病中，特别是HT和GD在自身免疫状态下，其甲状腺细胞可同时表达Fas/FasL，认为HT患者的甲状腺细胞凋亡是甲状腺细胞自身通过Fas/FasL相互结合，诱导甲状腺细胞死亡，甲状腺组织Fas/FasL表达水平的改变可能是引起AITD的关健因素。 　　??2.Ｂcl??2/Ｂcx系统B细胞淋巴瘤/白血病基因??2和Ｂcx同属Ｂcl家族。根据它们在细胞凋亡中的作用，分为促进细胞凋亡的基因(Ｂax、Ｂad、Ｂcl??xs 等) 和抑制细胞凋亡的基因(Ｂcl?玻病?Ｂcl??xl 等)。有研究观察到在ＨＴ患者甲状腺中淋巴细胞浸润的附近区域Bcl??2低表达, 而远离淋巴细胞浸润的区域 Bcl??2表达增多,其 Bax 的表达情况与之相反。认为 Bcl??2和Bax之间表达的高低,调控HT患者的甲状腺细胞凋亡。Giordano等[3]发现 GD患者甲状腺细胞中的Fas／FasL表达较少,抗凋亡分子 Bcl??2的表达较高,而甲状腺浸润淋巴细胞(TILs)中的Fas／FasL的表达水平增高,Bcl??2呈低水平表达。Bcl??2／Bax 和Fas／FasL在甲状腺细胞与甲状腺浸润淋巴细胞呈特征性区域的高表达,决定了GD和HT患者甲状腺组织细胞凋亡的不同病变特征。 　　??3.可溶性Fas／FasL （sFas／FasL）系统sFas是Fas基因的变异产物,sFas能与Fas竞争性地结合FasL,但由于其跨膜蛋白的丢失而不能将凋亡信号传入细胞内,其结果抑制了由Fas/sFasL介导的细胞凋亡,故sFas被认为是凋亡抑制因子。Feldkamp等[4]等研究发现甲状腺毒性GD患者血清中的sFas水平较正常对照组明显增加,认为是选择性剪接的sFas表达增加,细胞表面 Fas表达减少。GD 患者血清中sFas水平增加,可使甲状腺细胞和自身反应性Ｂ细胞免遭凋亡,诱导甲状腺细胞生长和TSH 受体抗体产生。Wang等[5]发现GD患者sFasL水平和TSH受体抗体的活性有显著的相关性。HT 患者血清中sFas水平低下,表明Fas mRNA变异体的产生较少,全长Fas mRNA的表达增加, 促进甲状腺细胞凋亡引起甲状腺细胞的破坏。?? 　　 　　二、AITD中细胞凋亡的途径 　　 　　??1.甲状腺内的凋亡路径Fas??FasL路径是首先被征用存在于甲状腺中的。Fas是一种跨膜糖蛋白，通过与其配体FasL形成复合体而介导细胞凋亡，已经证明 Fas在胸腺、肝、脾、卵巢和心脏中，FasL广泛表达于机体和心脏中， FasL广泛表达于机体免疫豁免部位如睾丸、眼、大脑和胎盘，在活化的T细胞、脾细胞和巨噬细胞上表达上调。但是有关FasL在正常和患病的甲状腺上的表达水平一直有争议。Stassi和Mitsiades 等分别在HT和Graves病甲