--第十一章药品微生物.ppt

无菌检查法 无菌检查的局限性与规定灭菌药品的无菌保证 由于无菌检查局限性，规定灭菌药品在SAL概率意义上的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检查，而应取决于生产过程中采用验证合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的质量保证体系。 微生物限度检查 微生物限度检查的定义： 是指检查非规定灭菌制剂及其原料、敷料受到微生物污染程度的方法。 药品微生物限度检查的内容包括微生物总数（细菌总数、霉菌和酵母菌数）检查和控制菌检查 。 微生物限度检查 药品微生物总数检查 定义：检测药物在单位质量（g）、体积（ml）或表面积（cm2）内所含的活菌数量，用来判断药品受微生物污染的程度。 是药品质量的一个重要评价指标。 检查项目包括细菌总数、霉菌和酵母菌数的计数检查。 微生物限度检查 药品微生物总数检查 根据《中国药典》规定 细菌落总数是指每克、每毫升或每10 cm2在需氧条件下，30℃~35℃培养3d天，在营养琼脂平板上生长的菌落数。 霉菌和酵母菌菌落计数，采用玫瑰红钠琼脂或酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂为培养基，23℃~28℃培养5d 微生物限度检查 控制菌的检查 定义：药品中不得检出的细菌就称为控制菌 《中国药典》规定的控制菌检查项目包括： 大肠埃希菌、大肠菌群、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌属和白色念珠菌。 其中，梭菌属包括能产生强烈外毒素的产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌和艰难梭菌。 微生物限度检查 微生物限度检查的要求 环境要求： 细菌和控制菌的培养温度为30℃~35℃，霉菌和酵母菌的培养温度为23℃~28℃。 检验量： 是指一次试验所用的供试品量。 微生物限度检查的供试品检验量通常为10g或10ml，化学膜剂为100cm2，贵重药品和微量包装药品的检验量可以酌减。 微生物限度检查 微生物限度检查的要求 培养基的适应性检查与检查方法的验证： 在建立药品微生物限度检查法时，同样应进行培养基的适用性检查和检查方法的验证，以确认所采用的培养基和方法适合于该药品的细菌、霉菌和酵母菌数，以及控制菌的测定。 热原和细菌内毒素检查法 热原（pyrogen）： 泛指那些能引起机体发热的物质。热原普遍存在于自然水、自来水、尘埃中，细菌内毒素也是热原的来源之一。 细菌内毒素（endotoxin） 是革兰阴性菌细胞壁的组分，是在细菌死亡破裂后释放出的毒性脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）。 热原和细菌内毒素检查法 热原检查法 也称为家兔热原试验 将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定 热原和细菌内毒素检查法 细菌内毒素检查法 又称为鲎试验（Limulus test） 利用鲎试剂与内毒素产生凝集反应的机制，来判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法 药品微生物限度标准 规定灭菌药品的微生物学标准 制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂，应符合无菌检查法规定。用于手术、烧伤或严重损伤的局部给药制剂，应无菌检查法规定。 药品微生物限度标准 非规定灭菌药品的微生物限度标准 第四节 药品微生物污染预防 药品微生物污染预防 一、防止药品微生物污染的措施 二、药品生产质量管理 防止药品微生物污染措施 加强药物的生产管理 合理使用防腐剂 实施微生物学检验 合理贮存药品 药品生产质量管理 药品生产质量管理要求 1.药品生产环境的管理 （1）洁净室的分级 药品生产质量管理 药品生产质量管理要求 1. 药品生产环境的管理 （2）药品生产环境空气洁净度的要求 我国要求 非最终灭菌药品，对于灌装前不需除菌滤过的药液配制要求100级或10000级背景下局部100级，对于灌装前需除菌滤过的药液配制要求10000级 最终灭菌药品，对于大容量注射剂(≥50ml)的灌封要求100级或10000级监督下的局部100级，对于注射剂的稀配、滤过以及小容量注射剂的灌封等要求10000级 药品生产质量管理 药品生产质量管理要求 2.设备管理 设备：GMP要求生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。 工艺用水系统 ：是药品生产过程的重要环节，要对其生产过程进行全面监控。 药品生产质量管理 药品生产质量管理要求 3.物料管理 建立物料管理系统 制定物料管理制度 科学的仓储管理 药品生产质量管理 药品生产质量管理要求 4.验证 是保证生产状态符合药品质量要求的重要保障，是一个涉及药品生产全过程及GMP各要素的系统工程 验证的基本内容包括厂房与设施的验证、设备验证、检验与计量验证、生产过程验证（工艺验证）、产品验证以及计算机系统的验证等方面 药品生产质量管理