磷酸特地唑胺的合成新方法.pdfVIP

第32卷 第 11期 应 用 化 学 Vo1．32Iss．11 2015年 11月 CHINESEJ0URNALOFAPPLIEDCHEMISTRY NOV．2015 磷酸特地唑胺的合成新方法 、 O 朱益忠 张喜全 刘 飞 顾红梅 。 (正大天晴药业股份有限公司 南京210042) 摘 要 以(5R)一3-(4一溴 ·3·氟苯基)_5-羟甲基嗯唑烷-2-酮为起始原料，在[PdC1(dppf)]·CH：C1催化下与联 硼酸频那醇酯反应得到硼化物，继而与5-溴-2．(2．甲基一2H-四唑-5．基)吡啶进行Suzuki反应得到特地唑胺，收 率82．9％。分别考察了催化体系对硼化反应和Suzuki反应的影响，确定了较佳的反应条件。特地唑胺与二苄 基Ⅳ，Ⅳ-二异丙基亚磷酰胺反应得到二苄基保护的磷酸特地唑胺，随后经Pd／C脱苄得到磷酸特地唑胺 ，总收 率 66．2％。 关键词 (5R)一(溴氟苯基)羟甲基嗯唑烷酮硼化物；溴一(甲基-2 四唑基)吡啶；二苄基 Ⅳ，^L二异丙基亚磷 酰胺；磷酸特地唑胺 中图分类号：0621．2 文献标识码 ：A 文章编号：1000-0518(2015)11—1240-06 DOI：10．11944／j．issn．1000-0518．2015．11．150081 磷酸特地唑胺 (Sivextro)由Cubist制药公司开发，是一种恶唑烷酮类抗菌素，适用于治疗金黄色葡 萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人 急性细菌性皮肤组织感染 ]。磷酸特地唑胺是一种前药，在体 内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性 的特地唑胺。和一代产品利奈唑胺相比，Sivextro对一些细菌的体外抑制活性要高4～16倍 ，安全性 在一定程度上也有所提高。 目前公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：1)该路线第一步反应使用有毒的有机锡试 剂 ，第二步缩合反应制备关键中间体()一3一(4-(2一(2一甲基四唑_5-基)吡啶-5一基)3一氟苯基)一5一羟 甲基 嗯唑烷-2-酮的收率低至26％，第三步反应制备 (R)_[3一(4一(2一(2-甲基四唑-5-基)吡啶一5-基)一3一氟苯 (n-Bu) H-Bu ＼ 月．Bu-sh-n-Bu Sn - Bu—Sn—n-Bu ’ I - Bu 占 一 OH (i-Pr)2N-．p，o、f