HIF1、VEGF与缺血性脑血管病论文.docVIP

　　HIF1、VEGF与缺血性脑血管病论文 【关键词】 缺氧诱导因子1; 血管内皮生长因子; 新生血管形成 世界平均脑血管病的发病率为190～200/10万，而我国高达280/10万，其死亡率超过100/10万。脑血管疾病居高不下的致残率更是影响人类提高生活质量和制约社会经济发展的巨大障碍。因此必须研究它的病理生理机制，寻找新的治疗策略。缺血性脑血管病是因血管堵塞致局部脑血流量下降，氧合营养转运障碍，最终导致组织缺氧和细胞死亡。此时机体需作出反应维持机体氧的平衡与稳态来抵抗这种不利因素。其中一种重要机制就是诱导新生血管形成，改善侧支循环，增加脑血流。但新生血管形成是一个非常复杂的生物学过程。 1 HIF1、VEGF的结构与生物学活性缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor1, HIF1)是由Semenza 〔1〕1992年在缺氧诱导的细胞核提取物中发现的一种异源二聚体转录因子.freele system)作用迅速降解，很难检测到。缺氧时，通过抑制其降解提高HIF1α蛋白水平，并转移至细胞核内与HIF1 结合形成有活性的HIFl，进而启动靶基因的表达〔2，3〕，介导组织细胞产生一系列的缺氧适应反应〔4〕：诱导血管内皮细胞生长因子、胰岛素样生长子2等基因表达，促进血管生成；诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、血红素氧合酶1（HO1），发挥扩张血管作用；诱导红细胞生成素(erythropoietin,EPO)，使红细胞生成增加，提高携氧能力；诱导糖酵解酶、转铁蛋白等基因表达，促进无氧代谢。以上对血管生成、激素代谢、能量代谢方面发生的调节作用对脑缺血后的神经损伤有保护作用，在脑缺血损伤和保护机制中起重要作用〔5〕。血管内皮生长因子(vascular endothelial groeability factor, VPF)。其分子量为40～45 ku,基因定位于6号染色体短臂(6 p 21.3)，全长约14 kb，含8个外显子和7个内含子，由于VEGF基因外显子的不同剪接形成至少5种不同的mRNA，分别表达5种VEGF蛋白：VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF189,VEGF206。近年发现，VEGF实际上是一族结构上具有同源性的蛋白，将上述各种VEGF异构体统称为VEGFA。迄今又已发现了VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。在体内VEGFA和VEGFB均有促进缺血组织血管生成的作用。VEGFE与VEGFA也有十分相似的生物学作用，如促进血管内皮细胞分裂，增加血管通透性以及在体外和体内促进血管生成的作用。VEGFC对于淋巴管生成有重要作用。VEGFD的结构与VEGFC较为相近，可能影响VEGFC促进淋巴管生成的过程，近期研究提示VEGFD能够促进家兔角膜血管生成。VEGF通过与细胞表面的特异受体结合而发挥作用。目前所知的VEGF受体有2种，包括fam样酪氨酸激酶受体(Fltl/VEGFR1))和含有激酶插入域的受体(KDR/Flkl/VEGFR2)。VEGFR1对于内皮细胞的形态发生及调节发挥重要作用，VEGFR2(FLK1)与VEGF有高亲和性，被认为是内皮细胞基本的VEGF受体形式，对于血管的新生和内皮细胞的增殖发挥重要作用。VEGFR1主要结合VEGFA和VEGFB,VEGFR2可与VEGFC、VEGFD和VEGFE结合。VEGF家族均具有信号肽序列，可以主动地分泌至细胞外而发挥生物学效应。可直接作用于内皮细胞，诱导血管再生，能促进新生血管形成，并能增加血管通透性。通过与受体结合后一方面促进微血管内皮细胞增殖、迁移，另一方面促使微血管通透性增加，使纤维蛋白外渗，并与其他蛋白质如纤维连接蛋白等凝结成纤维凝胶，为成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞移动侵入提供暂时的基质成分，并最终将它们转化为血管的连接组织。VEGF在人和动物胚胎发育阶段呈高水平表达，介导生理过程的血管生成。正常成年组织中表达量很少，但在肺、肾、脑等组织中仍有一定低水平的表达。而在某些病理条件下，受缺氧、低血糖及多种生长因子调节，在肿瘤血管生成、肿瘤转移、组织修复等过程中发挥重要作用。 2 HIF1、VEGF在缺血性脑血管病的表达HIFlα的激活是低氧反应的关键，也是脑组织低氧反应的重要信号。脑缺血、缺氧均可诱导脑缺血半暗带HIF1mRNA表达增加,.freelRNA和蛋白水平也表达增高。Pichiule等〔8〕发现心脏骤停所致全身低氧中，大脑皮层HIFlα在心跳恢复1 h后表达增高并持续12 h，VEGF mRNA在心跳恢复12～48 h后表达增高并持续7 d，VEGF蛋白水平在心跳恢复24～48 h后