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3型糖尿病介绍 第三军医大学西南医院 内分泌科 糖尿病的概念 1型糖尿病：胰岛β细胞受损，胰岛素水平下降. 2型糖尿病：胰岛素抵抗为主，胰岛素敏感性下降，胰岛素信号传导障碍。 3型糖尿病：2005年首次阐明老年性痴呆作为3型糖尿病的新观点。 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（Alzheimer disease AD ）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。 临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。 65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 阿尔茨海默病=3型糖尿病？ A.糖尿病患者进展为阿尔茨海默病的风险明显增加。 B.脑内胰岛素受体敏感性下降--胰岛素抵抗，同时伴有脑内胰岛素水平下降， 对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子IGF-1及其受体水平降低。 糖尿病晚期出现认知功能障碍，痴呆(AD)的发病率较同年龄对照组明显增高，故糖尿病成为公认的导致AD发生的危险因素； 而对于AD的研究也发现，病人在出现临床症状之前，PET检查就发现额颞皮层供血不足和葡萄糖利用减少，提示该脑区的神经活动减少。 由于糖尿病病人存在认知功能损伤，故糖尿病脑病作为SAD的病因学进行研究具有十分重要的意义。 3型糖尿病其主要特点是脑内胰岛素受体的敏感性降低，即出现胰岛素抵抗，同时伴有脑内胰岛素水平下降，对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子-1(insulin—like growth factor一1，IGF-1)及其受体水平也降低。 此类病人可同时存在糖尿病或外周糖代谢异常。 糖尿病脑病与SAD的比较 糖尿病脑病 通常指1型和2型糖尿病合并的神经系统退行性改变，是神经元胰岛素缺乏和(或)其信号转导障碍所致。 3型糖尿病 主要限于脑内胰岛素功能障碍，但可伴有不同程度的外周胰岛素抵抗。 由于与认知功能相关的结构如海马、内嗅区、大脑皮层不仅存在高密度的胰岛素受体，而且能产生局部胰岛素，故出现胰岛素信号转导障碍就必然出现认知功能障碍。 对一组AD病人1O年的观察发现，81%存在2型糖尿病或空腹血糖损伤。 中枢胰岛素受体 广泛分布于脑内的神经元及神经胶质细胞, 但大部分集中在海马、内嗅区等, 即主导记忆、认知功能的区域, 而这些部位正是AD病变的关键部位， 因此可以推断, 脑内胰岛素受体的异常与AD的发生可能存在密切的关系 脑内胰岛素功能复杂，其中支持成熟神经元存活，控制凋亡的级联反应是胰岛素的重要作用之一。 而糖尿病脑病和SAD共同病理机制是胰岛素信号转导通路的障碍，即胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成认知功能障碍 DM与阿尔茨海默病的关系 研究发现糖尿病患者进展为阿尔茨海默病的风险，是糖耐量正常者的2.05倍 葡萄糖负荷后2小时血糖值在7.8～11.0 mmol/L（糖尿病前期），预示着全部痴呆症风险增加50％，阿尔茨海默病风险增加87％ 葡萄糖负荷后2小时血糖值在11.0mmol/L以上(临床糖尿病），预示着全部的痴呆症风险高2.47倍，阿尔茨海默病风险高3.42倍 D M 与 A D A D：可累及大多数脑区的进行性神经元退变, D M：的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区，即海马和部分脑皮层。 流行病学调查结果 阿尔茨海默病流行病学调查结果显示： 2010年全世界痴呆患者约为3560万，并以每20年翻1倍的速度增长， 预计2030年将达到6570万， 2050年达到1.154亿。痴呆患者中AD的比例为5O～75% Blokland等报道脑室注射链脲佐菌素(STZ)可以使大鼠的空间学习记忆功能下降，并降低海马神经元胆碱乙酰基转移酶活性； 有作者报道，脑室注射STZ后，大鼠海马和皮层淀粉样肽A40、A42表达增加，Tau蛋白过度磷酸化，包括Tau202、Tau396和Tau404，与SAD的病理改变极为相似；2005年delaMonte课题组首次阐明了SAD作为3型糖尿病的新观点 通过对AD患者脑组织解剖，发现AD是一种与胰岛素信号相关的神经内分泌疾病，AD具备1型和2型糖尿病两者的特点，包括胰岛素水平下降和胰岛素抵抗。 AD患者脑内的胰岛素缺乏与AD的分期呈正相关，同时，胰岛素与受体的结合受到影响。胰岛素、胰岛素样生长因子1和2、以及相应受体水平下降，导致胰岛素信号通路障碍。导致了神经元死亡和AD的加重。 研究表明：3型糖尿病不仅仅是胰岛素或胰岛素样生长因子抵抗或缺乏，同时还伴随着明显的炎症介质激活、氧化应激、DNA损伤以及线粒体功能障碍，这些加剧了胰岛索和胰岛素样生长因子缺乏和抵抗导致的瀑布样神经退行性变化 。 AD=3型糖尿病 研究证实：在早期AD中，神经细胞对葡