糖尿病肾病肾损伤机制的研究进展苏宁教授-培训课件.pptVIP

PKC与TGF-β1 PKC可使Smad2和Smad3 MH1结构域磷酸化，而MH1结构域是Smad与DNA直接结合的部位，这提示PKC有影响TGF-β1/Smad信号通路的作用。 核转录因子-κB 核转录因子-κB（Nuclear Factor Kappa B，NF-κB）最早于1986年Sen和Baltimore在分析B淋巴细胞核提取物中发现的一种核蛋白因子，它能与免疫球蛋白κ链基因的内源性增强子κB序列特异性结合，因而得名。NF-κB在组织细胞中广泛存在，肾小球系膜细胞、毛细血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和经血液循环进入肾脏的免疫细胞都存在NF-κB转录调控。 核转录因子-κB 细胞在静息状态下，NF-κB 与其细胞内抑制性蛋白IκB结合形成NF-κB/IκB复合物，以非活性形式存在于细胞浆中，当细胞受到内外刺激后，IκB磷酸化，使NF-κB/IκB复合物解离，随后NF-κB进入细胞核内与特异性基因启动子或增强子区域“5-GGGRNYYCC-3”（κB序列）结合，启动或调节基因的转录。有DNA结合活性的NF-κB都是一个二聚体，其中研究最多的是p50/p65二聚体。 DN时NF-κB可被多种因素异常激活，如PKC及ROS途径 核转录因子-κB NF-κB可从分子水平调节许多信号传导系统的功能，主要包括：①介导炎症反应；NF-κB可高效诱导各种细胞因子（如IL-2、IL-6、INF-α）、黏附因子（ICAM-1、VCAM-1）、趋化因子（MCP-1、C3），调控参与炎症反应放大与延续的多种酶。②参与细胞增殖和凋亡；研究发现[56]，细胞周期蛋白Dl（cyclin D1）启动子含有2个NF-κB结合位点，NF-κB活化具有促进cyclin D1表达及G1/S期转换的功能，导致细胞周期调节失控，细胞表现为无限增殖和自主分裂。所以激活GMC中的NF-κB可明显促进GMC增殖。 AngⅡ与NF-κB 研究发现血管紧张素原基因及AT1R基因的启动子区域含有NF-κB的结合序列，提示激活后的NF-κB既可增加血管紧张素原表达、又可增加AT1R的表达，从而增加了AngⅡ-ATIR的作用，促进了DN的发生、发展。 有人推测NF-κB在DN发生、发展过程中的作用机制可能为：高血糖刺激使血AngⅡ浓度或活性增强，AngⅡ激活NF-κB，通过NF-κB的中心调控，产生多种免疫炎症相关因子如巨噬细胞活化因子、MCP-1等，引起GMC增殖、单核细胞及巨噬细胞浸润，进而引起蛋白尿增加及肾功能损害等表现。 NF-κB与TGF-β1 研究发现，TGF-β1的活化剂转谷酰氨酶的前体由NF-κB调控。由此推测，肾组织中NF-κB的活化，可促使TGF-β1表达增加，导致ECM合成增加，在DN的过程中具有重要的作用。 PKC、NF-κB与局部炎症反应 体外实验发现高血糖可通过PKC和ROS激活NF-κB，上调ICAM-1、MCP-1mRNA及蛋白的表达，导致单核/巨噬细胞浸润。Morcos等研究发现在DN时，TEC中含活化的NF-κB和IL-6，说明NF-κB激活引起的前炎症基因产物（如IL-6）的持续增加在肾小管损害中起一定作用。应用PKC和NF-κB抑制剂可减弱MCP-1表达。说明DN时的炎症反应与上述因子的激活有关。 综上所述，DN时肾脏微环境中TGF-β1、PKC、NF-κB、AngⅡ之间存在着复杂的网络关系，它们相互激活、相互上调，共同促进DN肾脏病变的发生发展。 高糖等因素 TGF-β Smads激活 ECM合成增加 降解减少 足细胞凋亡 AngⅡ PKC NF-κB ？ AngⅡ PKC NF-κB TGF-β1 炎症反应 谢谢各位专家！ 糖尿病肾病肾损伤机制的研究进展 ——肾脏局部微环境浅析 苏 宁 广州中医药大学西医基础公共实验室 题 纲 糖尿病肾病概述 临床分期；肾脏的病理变化；肾脏功能障碍及结构损害的基础 DN时肾损伤机制的研究进展 TGF-β/Smads信号转导系统 TGF-β下游因子 肾脏微环境中复杂的生物活性物质网络 糖尿病肾病概述 糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是指糖尿病（diabetes mellitus，DM）时发生的肾小球、肾小管、肾间质和肾血管病变。 近年来发现除糖尿病直接引起的肾脏病变外，糖尿病患者常伴发多种与糖尿病无直接关系的肾脏疾病，统称为糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD），其概念范围较DN更广。 DN的临床分期 根据Mogensen分类，DN五期分别是： （1）肾脏肥大，肾小球高滤过期 （2）肾损害无临床表现期 （3）微量白蛋白尿期 （4）临床DN期 （5）肾衰期 DN