异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展论文.docVIP

　　异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展论文 【关键词】 异基因造血干细胞移植 免疫抑制 第二肿瘤 近年来对白血病的异基因造血干细胞移植（AlloHSCT）的研究，提示AlloHSCT是治疗白血病的一种有效方法。移植后继发第二肿瘤是AlloHSCT后远期并发症中的一种，按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病（Posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD）、骨髓增生异常综合征（MDS）/白血病和实体瘤。第二肿瘤的发生降低了移植后患者的长期生存率，影响了移植的远期疗效。本文就移植后继发第二肿瘤的相关问题作一综述，以提高人们对此类疾病的认识。 1 移植后淋巴增殖性疾病 1.1 PTLD的发病机制 P1（+）；（2）多形性PTLD：是由免疫母细胞、浆细胞和淋巴细胞等导致的单克隆破坏性损伤。病变淋巴结结构被破坏，或形成结外团块。病变组织包含从免疫母细胞至浆细胞的各阶段B细胞，常表现为“混合性小细胞、大细胞”淋巴瘤。此外，异型细胞（不典型免疫母细胞）存在于坏死区以及散在分布于其他部位。有时在同一或不同受累组织存在相对单一形态病变区域。多形性PTLD为B和T细胞混合类型，免疫母细胞多可检测到EBVLMP1和EB核抗原2（EBNA2）；（3）单形性PTLD：单形性B细胞型PTLD分为弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤样PTLD 4种亚型。具有淋巴瘤样结构和细胞异型性，表达B细胞相关抗原。肿瘤浸润组织的淋巴结正常结构消失和/或结外部位出现侵袭性瘤性生长，伴融合成片的转化细胞。单形性B细胞型PTLD通常表达CD19、CD20、CD79a，50%伴单型IgH表达，许多患者也表达T细胞相关抗原，如CD43和CD45RO。大多数表达抗原EBVLMP1和EBNA2。单形性T细胞型PTLD也完全具备异型性和单形性而被认为是T细胞恶性肿瘤。T细胞型PTLD广泛表达T细胞抗原和特异表型，多为CD4/CD8、CD56/CD30以及T细胞受体（TCR）αβ、γδ，EBV阳性或阴性；（4）霍奇金病和霍奇金病样PTLD：霍奇金病有典型的形态学和免疫表型两方面的特征，典型霍奇金病表达CD15和CD30，而霍奇金病样PTLD则常有不典型的B细胞抗原表达，所有病例的血清EBV阳性。 1.4 PTLD的预防和治疗 1.4.1 PTLD的预防 主要是从避免PTLD发生的危险因素入手，如尽量不使用去T细胞的方法进行移植，尽可能的缩短免疫抑制剂使用的时间等。另外，在EBV诱导的B细胞增殖和细胞毒性T细胞调节失衡的高危因素患者，至少每周监测一次EBVDNA负荷，以利于判断病情，一旦EBVDNA的负荷迅速增高，预示发生PTLD的可能，即可进行预防性治疗9。由于供者B细胞可能是AlloHSCT后EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较为简单的预防措施10。 1.4.2 治疗 对于PTLD的标准治疗尚未确定，目前临床治疗的策略是控制B细胞的过度增殖，同时促进记忆性细胞毒性T细胞的监视功能。治疗的方法可根据患者病变的范围。对于局灶性PTLD可采用外科手术切除和局部放疗。具体有以下几种方法。 （1）免疫抑制剂的减量或停用 免疫抑制剂的减量或停用是防治PTLD的首选手段。免疫抑制剂减量能使50%以上的实体器官移植后B细胞PTLD患者获得缓解，但AlloHSCT后PTLD的患者因多处于严重免疫低下状态而可能对之无效。另外，新型免疫抑制剂雷帕霉素（RAPA）能抑制IL2信号途径中mTOR（RAPA靶分子）功能，将细胞阻滞于G1期，还能抑制PTLD来源EBV（+）B细胞自分泌IL10，抑制STAT1和STAT2磷酸化，最终促进肿瘤细胞凋亡。因此RAPA既可预防移植排斥，又能缓解EBV诱发的PTLD11。 （2）抗病毒治疗 EBV相关的PTLD予以抗病毒治疗，限制感染性B细胞的数量。Faller等12报道应用精氨酸丁酸盐选择性地激活EBV靶向酶—胸苷激酶基因，继之用更昔洛韦来治疗EBV相关的6例难治性PTLD，4例获CR，1例PR，1例无效。另外，干扰素α（IFNα）具有抗病毒、抗B淋巴细胞增殖等作用，但有作者认为IFNα有增加感染的机会，使移植后GVHD的风险增加，还有可能造成骨髓抑制，所以IFNα治疗PTLD尚有争议。 （3）联合化疗和放疗 文献报道用单药化疗比联合化疗有较低的生存率13，所以对于病变范围较广泛，免疫抑制剂减量和抗病毒治疗无效者，通常可采用联合化疗。但对PTLD使用治疗淋巴瘤的传统剂量，可出现较多的不良反应和感染率增加，适当减量的化疗对PTLD也是有效的。对局灶性病变或中枢神经系统（S）受累的患者，在受累部位进行放疗是