第17讲糖尿病大血管并发.pptVIP

糖尿病大血管并发症 河南省人民医院内分泌科 鲁平 糖尿病与大血管病变的关系 “共同土壤”学说：2型糖尿病常与多种疾病伴随或先后出现，包括肥胖、高血脂、高血压、动脉粥样硬化等，Reaven等提出：这些疾病可能存在一个共同的缺陷，即胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并以X综合征来命名。“共同土壤”学说也指出，糖尿病与心血管疾病是发生于“共同土壤”，即共同遗传和环境基础上的疾病。 糖尿病大血管病变的病理 部位：主要分布于胸腹主动脉，尤其是肋间动脉、冠状动脉、肠系膜动脉、下肢动脉、脑动脉等。 与非糖尿病不同的是：有较多 PAS阳性的糖蛋白沉积与伴有微血管病变。 糖尿病大血管病变的病因 血管内皮功能紊乱 脂肪及脂蛋白代谢异常 高血压 激素调节失常 高血糖 白蛋白尿 遗传基因 （一）血管内皮功能紊乱 内皮细胞在糖尿病血管功能紊乱中起重要作用，内皮细胞可产生某些物质，明显影响血管壁周围细胞和间隙的功能，这些因子包括一氧化氮、前列环素、血管收缩因子如内皮素等。 1 一氧化氮（1） 一氧化氮（NO）由L-精氨酸产生，它的功能通过细胞内钙含量变化介导，它能激活鸟苷酸环化酶和它的作用产物—环磷酸鸟苷（cGMP），通过复杂的酶反应降低细胞内钙，不同的钙离子通道的活性可由一氧化氮cGMP抑制，限制钙离子进入细胞内，也能激活钾离子通道，引起超极化限制钙离子通过电压依赖的钙通道进入细胞内。它的合成通过细胞内钙的变化 调节。 一氧化氮（2） 在正常情况下，一氧化氮是一种重要的血压调节剂，除了它的快速效应能直接抑制血管平滑肌的收缩外，一氧化氮还抑制内皮细胞对血小板和白细胞的黏附，从长期效应来看，一氧化氮可调节粘附分子 、生长因子和重定型因子等结构成分的表达，在多种血管疾病中，内皮细胞功能恶化，抑制一氧化氮的功能，可加速血管疾病如动脉粥样硬化的发生，一氧化氮功能受损在糖尿病血管病变发生中起主要作用，血管功能受损可能由于一氧化氮减少，破坏增加，或对于一氧化氮存在抵抗，也可能产生了其他的物质如内皮素等抵消了一氧化氮的功能。 2 内皮素 内皮素是一种具有较强缩血管作用的多肽。它由许多组织合成，分布较为广泛。在2型糖尿病患者，尤其合并大小血管病变者，内皮素浓度显著升高。 3 前列环素 前列环素（PGI-2）由花生四烯酸经环氧酶与PGI-2合成酶作用而形成，具有扩张血管与拮抗血小板凝聚的作用，可减少血小板粘附与血管壁而形成血栓。不论1型或2型糖尿病患者PGI-2的合成和其代谢产物6-keto-PGF1a均降低。 4 凝血功能异常 1 vWF因子增多 2 PAI-1、t-PA和高纤维蛋白血症 （1）vWF因子增多 vWF因子是第8因子中的一种糖蛋白，由内皮细胞合成后释放至血浆，参与凝血机制。在糖尿病患者血浆中vWF因子浓度往往升高，尤其在小儿及无血管病变的糖尿病者中升高提示为血管病变的原因。 （2）PAI-1、t-PA和高纤维蛋白血症（一） 内皮细胞可产生PAI-1，即纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、t-PA、组织型纤溶酶原激活剂，在正常人血管内皮常释放适量纤维蛋白溶解酶原激活物至血循环，经激活纤维蛋白溶解酶原而生成纤维蛋白溶解酶后可促进多余的纤维蛋白分解成降解产物，起血管内防止凝血的作用。 PAI-1、t-PA和高纤维蛋白血症（二） 在糖尿病人PAI-1水平升高，使血中纤维蛋白原降解减慢，有利于血栓形成。 有关PAI-1调节变异的研究显示编码高水平的PAI-1等位基因与急性心肌梗死有关。此外，PAI-1、t-PA系统与糖尿病或胰岛素抵抗存在相关关系，这种凝血功能的改变，产生了一种低纤溶状态，并与胰岛素抵抗有关，因而使血管病变易于发生。 （二）脂肪及脂蛋白代谢异常 极低密度脂蛋白（VLDL）升高 甘油三酯（TG）升高 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低 1 胆固醇（CHO）及低密度脂蛋白（LDL） 在糖尿病中，往往以甘油三酯升高为主，血浆胆固醇仅轻度升高或正常。 Framingham报道，在39-40岁的心肌梗死男性中，胆固醇大于6.47mmol/L（250mg/dl）者较低于4.99mmol/L（193mg/dl）者心肌梗死的患病率高4倍，特别有糖尿病者。 北欧4S研究指出，使用辛伐他汀可降低糖尿病患者总死亡率包括心血管病死亡率达55%，表明胆固醇与糖尿病患者的心血管病变密切相关。 2 糖化LDL LDL经高血糖糖基化即非酶糖化后，脂蛋白上具有正电荷的赖氨酸与葡萄糖非酶糖化共价结合形成Amadori糖基化产物，形成糖化LDL。达到一定程度后，可引起其与受体结合的下降，且经受体途径降解减慢，造成血液中LDL升高。糖化LDL还与泡沫细胞前体人异核巨噬细胞结合相互作用，糖化LDL代谢过程中