肝脏毒理学、肾脏毒理学—培训课件.pptVIP

Company Logo 二、肝损伤的体外试验评价 1.离体灌流肝试验 2.肝匀浆试验 3. 肝薄片孵育试验 4.源代肝细胞培养试验 5.肝细胞（株）试验 肾 脏 毒 理学 Company Logo 背景资料 世界肾脏日：每年3月份的第二个星期四 据ISN和IFKF的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十分一，即超过5亿人。 据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：1990年为42.6万，2000年为106.5万，预计2010年将达到200余万人 2006年～2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取的6311名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。 Company Logo 第一节 概述 一、肾脏是毒物的重要靶器官 二、引起肾毒性的化学物 1. 金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油 3. 农药：五氯苯酚、百草枯 4. 生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒 5. 药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢 6. 其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺 Company Logo 三、肾脏对毒物的易感性（略讲） Company Logo 第二节 肾脏结构与功能的生物学基础 一、肾小球的滤过功能 二、肾脏吸收和分泌 Company Logo 三、逆流放大系统和尿液浓缩机制 四、肾脏中外源化学物的生物转化 Company Logo 第三节 中毒性肾损伤的部位与类型 毒物对肾脏毒作用的选择性 抗生素：肾近曲小管 免疫复合物：肾小球 氟：亨利氏襻和集合管 解热镇痛药：髓质和肾乳头 Company Logo 一、肾小球损伤 毒性机制 1.毒物改变肾小球的带电状态，影响内皮细胞滤膜的大小和数目，导致肾小球率过滤减少。 2.毒物直接损伤肾小球上皮细胞和毛细血管膜。 3.毒物可作为半Ag+小球蛋白 全Ag 刺激抗Ab 产生形成免疫复合物沉积在肾小球 Company Logo 二、肾近曲小管损伤 损伤原因： 上皮细胞不够紧密，易于渗入 物质易在此处转运和蓄积 酶分布的特殊性（P450、胱氨酸结合β-溶酶） 三、亨利氏襻、远曲小管及集合管损伤 Company Logo 四、肾脏疾病的分类 （一）免疫介导肾小球疾病 1. 抗-GBM-介导的疾病：肾小球基底膜有IgG沉着 2. 膜状肾小球肾炎疾病： 颗粒状IgG沉着 （二）直接肾小球损伤 （三）急性肾小管损伤 （四）急性间质性肾炎： （五）慢性间质性肾炎：单核细胞渗透、间质纤维化、小管萎缩 Company Logo 第四节 肾脏的毒性作用机制 一、细胞死亡 二、活性中间代谢产物 1. 与生物大分子共价结合 2.产生活性氧族，诱导氧化应激 三、细胞容积和离子内稳态 四、细胞骨架和细胞极性 五、钙的内稳态 Company Logo 第五节 肾损害的检测与评价 一、整体实验 （一）肾脏浓缩-稀释试验 （二）尿成分的改变 1. 尿蛋白 ⑴ 大分子蛋白为主或大量蛋白：肾小球选择性滤过功能障碍或结构不完整 ⑵ 小分子为主：近曲小管受损 2. 尿糖 血糖不高，尿糖升高：肾小管功能障碍 Company Logo 3. 尿酶 碱性磷酸酶、γ-谷氨酰胺转移酶：刷状缘受损 乳酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶：广泛的细胞损伤 Company Logo （三）肾小球率过滤 1. 菊糖清除试验 2. 内生肌酐清除率 3. 血清肌酐和血尿素氮 4. 肾对氨基马尿酸清除试验：肾血流量 5. 形态学和酶组织化学检查 Company Logo 二、离体试验 1. 肾皮质薄片或肾组织片段 2. 离体灌注肾小管技术 3. 其他：原代肾细胞培养、肾亚细胞器分离、 肾细胞株 Company Logo 第六节 几种常见的肾性毒物 一、汞 1.可引起急性肾损伤，近曲小管坏死和肾衰竭 2.引起尿酶升高 3.引起尿糖、蛋白、氨基酸升高 4.慢性汞中毒可引起免疫反应性膜性肾小球肾炎 Company Logo 二、镉 1.主要靶部位：近曲小管 2. 主要损害：引起尿糖、尿氨基酸、尿钙、尿酶升高，慢性间质性肾炎 3.毒性机制： 镉诱导金属硫蛋白生成，并与之结合成镉金属硫蛋白 易经肾小球滤过