贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中证据.docVIP

贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中证据中图分类号：R734.1；R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)01-0021-04 对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂两药方案化疗是传统的标准一线治疗，且化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1]。近年来研究发现根据肿瘤生物学特点开发出的靶向治疗药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等，这类药物具有靶向性和非细胞毒性的的特点，且已有证据显示能够显著改善非小细胞肺癌患者的生存。贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它与血管内皮生长因子（human vascular endothelial growth factor，VEGF）高亲和力结合，通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其它营养物质的供应而抑制肿瘤生长[1]。该药于2004年由美国食品药品管理局（FDA）批准用于一线治疗晚期结直肠癌，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前在全球市场贝伐珠单抗已先后获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，使用患者已超过50万例。在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究结果证实，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且耐受性好。其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌一线标准方案之一。本文将贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的一线治疗进展作一综述 1 一线联合化疗 临床前研究模型显示，贝伐珠单抗一线联合化疗用于不同肿瘤均可获益[2～4]。在皮下人肺癌的动物模型（Calu-6 细胞系）中，抗VEGF药物 与顺铂联合应用时其生物学活性较任何一种单剂的活性显著增加。1998 年，Genentech 公司启动了一项II 期临床试验（研究AVF0757g），以评估贝伐珠单抗用于新诊断的IIIb/IV 期或复发性NSCLC 患者的疗效[5]。在本研究中，99例患者被随机分配至贝伐珠单抗7.5 mg/kg（n=32）或15 mg/kg（n=35）+卡铂（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）每3周治疗组或单独卡铂和紫杉醇治疗组（n=32）。患者持续治疗到疾病进展或者治疗期满1 年（以先发生者为准）。这是一项开放性的临床试验，对照组（不含贝伐珠单抗组）患者在疾病进展后可以交叉接受高剂量的贝伐珠单抗治疗。主要研究终点为肿瘤进展时间（TTP）和缓解率。在贝伐珠单抗15 mg/kg（Bv15）组中，缓解率和总生存期（OS）均高于对照组（单独化疗组），但差异无统计学意义。值得注意的是，所有组患者的中位生存期均高于III 期临床试验中卡铂和紫杉醇中位生存期的8 个月。对照组中位总生存期出乎意料地长（14.9个月），部分原因可能是59%的患者交叉接受了Bv15 治疗所致。在7.5 mg/kg q3w 贝伐珠单抗组中，由于入选的以鳞状细胞癌为主的IV 期NSCLC患者百分比较高，从而可能导致疗效较差（11.6个月）。安全性结果显示，6 例患者（9%）发生了咯血事件，4 例具有致命性。其中5 例发生在Bv7.5组。在多因素分析中，除贝伐珠单抗治疗之外，只有鳞状细胞癌（4/6 的病例）被确定为风险因子。该结果导致鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者将排除在临床试验之外 基于AVF0757g研究的结果，ECOG于2001年在878例晚期或复发性IIIB/IV期NSCLC患者中启动了一项随机II/III期临床研究（研究E4599）[6]。该研究将鳞状细胞癌患者排除在外。纳入的患者被随机分配接受200 mg/m2紫杉醇和卡铂（AUC=6）的单独化疗和化疗+贝伐珠单抗（15 mg/kg q3w）。在6个周期治疗后，贝伐珠单抗+化疗组患者继续接受单药贝伐珠单抗治疗，直至确认疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点为OS。研究结果显示，贝伐珠单抗组总生存期OS（12.3比10.3个月）在临床意义和统计学意义上有显著的延长，亚组分析腺癌患者的生存期14.2个月。无进展生存期和缓解率与对照组相比均具有统计学意义。安全性结果显示，与贝伐珠单抗有关的主要显著风险是≥3级出血事件增多（4.4%比对照组的1.1%）。在前56例Bv15+PCb治疗的患者发生致命性咯血事件后，随后将肉眼可见的既往咯血患者剔除于本研究外。最常见的不良事件来源于肺，但也出现了其它≥3级出血事件，包括胃肠道出血（1.2%）、CNS出血（0.7%）和鼻衄（0.7%）。一项回顾性分析考察可能预测早发性重度肺出血的临床和影像学风险因子包括：病灶位置、是否存在空洞形成、肿瘤大小、血管受累、是否存在支气管内病灶、胸腔内病灶的数量。在贝伐珠单抗治疗组中，其它高发性≥3级非出血