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二十四章作用于血液及造血器官的药物 一、 抗凝血药 肝素 heparin 〔来源和化学〕 存在于肥大细胞、血浆及 血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴 电荷，与其抗凝作用有关。 分子量5～30kDa，平均约12kDa。 〔体内过程〕 高极性大分子，不易通过生 物膜，口服不吸收，静脉给药。T1/2随剂量增 加而延长。均匀分布于血浆、白细胞，能进 入胎盘、乳汁。 〔药理作用〕 1.抗凝作用 1）.体内、体外均有抗凝作用 延长凝血时间； 2）.肝素的生物活性依赖于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ 与凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka 及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复 合物，抑制其活性。肝素与AT-Ⅲ结合后， 使其构形改变，活性部位充分暴露，与凝 血因子的反应速度提高1000倍。 肝素通过AT-Ⅲ灭 活因子Ⅱ、Ⅸa Ⅹa时， 必须同时与AT-Ⅲ及因 子结合； 低分子量肝素灭活 Ⅹa时，只需与AT-Ⅲ结合 即可。 2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。 3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化。 4.抑制血管内膜增生 5.抑制血小板聚集 〔应用〕 1.预防血栓形成和栓塞； 2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的预防； 3.各种原因所致的DIC 早期应用 4. 体外抗凝 心导管手术，血液透析等。 〔不良反应〕 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。 2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发， 偶有过敏。 3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血 压者。 低分子量肝素 low-molecular-weight heparin,LMWH 分子量：5-6kDa 作用特性：选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小，只需与AT-Ⅲ结合。 与肝素比较，优点： 1)抗血栓作用比较强，而抗凝血作用比较弱。 2)抗Ⅹa活性的t1/2长，iV约12h，皮下 注射约24h，生物利用度大； 3）对血小板聚集的影响小于肝素。 4）比较安全，不必为防止出血而经常进行剂量监测 相同处：出血，血小板减少，过敏，禁 忌证，过量解救药。 常用制剂： 依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxiparin 香豆素类 coumarins 华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 〔体内过程〕 华法林：口服吸收完全，99%以上和血 浆蛋白结合， t1/2 40h。 双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几 乎全部与血浆蛋白结合。 〔作用制剂〕拮抗Vit.K的作用 肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的 前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化 酶作用，使谷氨酸的残基?-羧化，上述凝血 因子才能活化。 羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环 氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK， 继续参与羧化反应。 双香豆素类药物抑制环氧还原酶，阻止VK的 环氧型转变为氢醌型，打断了VK的再利用影响凝 血因子的活化，产生抗凝血作用。 〔作用特点〕 1.体外无抗凝作用 2.显效慢，持续时间长。 对已经具有活性的凝血因子无作用，需待 血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效－显 效慢； 停药后凝血因子的恢复正常水平需时 间－－作用持续时间长。 〔应用〕 防治血栓栓塞性疾病 〔不良反应〕 1.过量出血 2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育 〔药物相互作用〕 1.增强其作用药： 1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌， 使VK生成减少； 2)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆 素置换出来，游离型增多； 3)肝病时，由于凝血因子合成减少，也可增强其作用 2.减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福 平等），加速香豆素的代谢。 二、纤维蛋白溶解 fibrinolytics 血栓溶解药（thrombolytics） 链激酶 streptokinase 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促 使纤溶酶原转变为纤溶酶→迅速水解血栓中 纤维蛋白→血栓溶解。 治疗血栓栓塞性疾病:iV治疗A、V内新鲜血栓 形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再 通，用于心梗早期治疗。 不良反应：出血，用对羧基苄胺对抗，也有药