生物信息学与新药研究-北大未名BBS介绍.PDFVIP

生物信息学与新药研究 苏小琴 生物信息学是在数学、计算机和生命科学的基础上形成的一门新型交叉学科，是指为理 解各种数据的生物学意义，运用数学、计算机科学与生物学手段进行生物信息的收集、加工、 储存、传播、分析与解析的科学。它由相互依赖、相互渗透的两个研究领域组成，即构筑现 代生物学所必需的信息基础研究，以及旨在解析基本生物学问题的基于计算机技术的基础生 物学研究。 生物信息学更多的具备研究领域的特征，而非一套完整的科学概念与原理，因而具有独 特的开放性和应用途径的多样性等特征。生物信息学建立在应用数学、计算机科学与工程技 术基础之上，并依赖于生物学实验数据的产生、积累与储存，具有坚实的基础与广阔的应用 范围。 新药研究与开发是一项耗资巨大的系统工程，每一种新药从开始研究到投放市场，都将 花费10-12 年及数亿美元。新药研究过程包括两个基本环节：先导化合物的发现与先导化合 物的优化。首先，根据病理过程中的生物学知识，选择关键性的酶、受体等生物大分子作为 药物作用靶，建立筛选模型，结合高通量筛选技术（high throughput screening, HTS ），对来 源于植物萃取液、微生物发酵液等天然产物，以及应用组合化学技术构建的各种分子多样性 组合库的分子进行筛选，，以发现先导化合物；另一方面，运用数据库搜寻或从头配体设计 等基于结构的合理药物设计策略，去发现先导化合物。然后，再应用合理药物设计原理或组 合化学技术，对所发现的先导化合物进行结构优化。优化所得的一个或少数几个候选药物分 子进入临床试验，以选择合适的药物分子。 生物信息学在药物研究过程中的应用，体现在分子生物学与计算化学两方面。 分子生物学从诞生起就以其特有的方式被应用于药物研究过程：疾病分子机制的阐明、 药物作用靶的确定、生物活性筛选模型的建立都与分子生物学密切相关；同时，分子生物学 为酶、受体的等药物作用靶蛋白的结构模建提供物质基础。以前一些特定研究项目中被阐明 的基因序列以及由此所获得的生物信息学资料，一般不扩散到研究小组意外。然而分子生物 学发展到90 年代，因大量序列数据的产生、积累与储存，这种局面发生了根本性的变化。 从此，分子生物学成了应用于药物研究每一环节的工具，其研究成果不再被视为排他的机密。 与此相似，计算化学在药物设计中的应用，也曾因结构确定的蛋白数量太少而受到限制。 近期由于蛋白质晶体 X 射线衍射技术和多维核磁共振技术的异军突起，越来越多病理过程 1 中关键性的靶蛋白的结构被阐明，为计算化学提供了丰富的信息材料和广阔的应用前景。 现在，生物信息学为药物设计研究提供了崭新的研究思路和手段，已经可能在新药研究 的各个环节，如初始阶段、生物活性筛选、合理药物设计，以及新药开发阶段发挥重要的作 用。 初始阶段：事半功倍的效果 新药研究的初始阶段，包括信息收集、初步调研、模型构件等几个环节，主要任务是为 新药研究做必要的信息资料和研究思路方面的准备。生物信息学应用于这个阶段，可大大缩 短此阶段的时间，达到事半功倍的效果。 信息收集 药物研究过程中每一环节都具有信息量大的特征。药物作用、靶蛋白的 X 射线衍射晶 体结构数据库、生物大分子二维核磁共振构象数据库，以及有机小分子的三维结构数据库， 都是合理药物设计非常宝贵的信息资源。国外制药公司高度重视各种数据库的建立与管理， 并以此来提高他们在新药研究中的竞争力。生物信息学诞生以前，此类信息主要来源与文献 调研及研究人员的相互交流。随着计算机技术的普及，因特网和内联网的广泛应用，网络已 成为传播生物信息学资料的主要信息载体，通过网络进入商品化数据库，以及企业内部的化 合物库和生物活性数据库查询资料，以便的相便捷。生物信息学的发展，为药物研究者查询 和收集信息提供了极大的便利。 初步调研 药物研究初期，研究者通过初步调研来确定针对某一疾病的合适的药物作用靶，此类调 研可能包括预实验，但主要工作集中于收集有关疾病病理过程与生化过程的生物学信息。此 时，研究者可应用生物信息学工具查询世界各地的不同数据库，获得疾病的表型相关基因信 息和染色体信息。一些大学、医院、政府实验室及其他公共组织，经营管理着此类通过公用 软件系统支持的数据库