关于中药注射剂临床安全性研究与评价关键问题的考虑.PDFVIP

关于中药注射剂临床安全性研究与评价关键问题的考虑 在申报生产的中药注射剂品种的技术审评中发现：常见不良 反应包括用药局部红肿疼痛、静脉炎、皮疹、寒战发热、肝损伤 等，个别品种出现全身速发的过敏反应。但目前临床试验安全性 研究设计及评价方法、质量控制等方面存在不足，导致难以依据 所提供的临床试验数据评价其安全性。 药审中心组织相关专家召开了 “中药注射剂临床安全性试验 与评价关键问题专题会”，针对现阶段中药注射剂临床安全性研 究设计与评价中存在的关键问题进行了讨论，形成了以下专家共 识。 鉴于中药注射剂组成成份复杂，大分子成份较多，易产生过 敏反应，其中Ⅰ型变态反应和类过敏反应，均可引起全身速发的 过敏（或类过敏）反应，导致过敏性休克甚至死亡等严重不良反 应。故在中药注射剂安全性试验与评价时，一般情况下应建立皮 肤试验方法，以判断过敏反应是否属于Ⅰ型变态反应。由于皮肤 试验不能排除类过敏反应，故还应进行嗜碱细胞脱颗粒试验，以 尽可能规避类过敏反应的发生。 具体要求如下： 一、为保护受试者安全，在进入Ⅰ期临床试验前，中药注射 剂需进行嗜碱细胞脱颗粒试验。试验结果出现阳性者，不应进入 Ⅰ期临床试验。 每批均应进行该试验，作为常规质控指标。 1 二、如为静脉给药途径，针对从未有人用经验的中药注射剂、 以及中药注射剂所含成份可能引起疑似 Ⅰ型变态反应的，均需在 Ⅰ期进行皮试试验研究。依据皮试研究结果及Ⅰ期临床试验结果， 从安全性角度评价是否支持后续的临床试验。如皮试阳性者未进 行相关研究、或研究结果无法排除与试验药物的关系，则在Ⅱ、 Ⅲ期所有受试者均预先需进行皮试试验后方可临床使用。如皮试 结果均为阴性，或针对皮试阳性受试者的研究结果证明与试验药 物无关，则Ⅱ、Ⅲ期试验药物可不需预先进行皮试试验。 三、皮试试验的设计方法与评价 1．Ⅰ期需进行不少于30例的皮试预试验，根据品种的具体 情况，在变态反应专科，由具有变态反应资质的研究者负责建立 科学规范的皮试方法。Ⅰ期临床病房需符合严重过敏反应抢救指 南规定的相关要求。 2．根据预试验所建立的皮试方法，进行一个单独的皮试试 验研究，需设计一个单独的临床试验方案。试验目的：在符合伦 理的前提下,以健康志愿者为受试者进行皮试，针对皮试阳性者 研究与试验药物的相关性，并统计皮试阳性率。实施前应充分保 护受试者的安全，获得受试者的知情同意，并建议在变态反应专 科，由具有变态反应专科资质的研究者负责制订方案。Ⅰ期耐受 性试验（包括单次给药和多次给药）的受试者也均需预先进行皮 试试验，并针对皮试阳性者研究与试验药物的相关性。针对皮试 试验研究的例数应不少于 300例。 2 四、中药注射剂Ⅱ、Ⅲ期临床试验期间如出现全身速发过敏 反应的病例时，应中止临床试验。建议在充分保护受试者安全、 签署知情同意书、由有资质的研究者、在具有严重过敏反应抢救 条件前提下，针对受试者进行后续的研究，以判定受试者所发生 的全身速发过敏反应是否与试验药物相关，全面评估试验药物的 安全性风险。 五、根据现阶段研究进展，由于中药注射剂稀释溶液的种 类、给药浓度、给药速度等因素均可能是导致中药注射剂不良反 应发生的原因之一，因此，应在临床试验期间针对稀释溶液的种 类、给药浓度、给药速度等进行研究。 六、相关安全性指标的监测 （一）过敏反应相关不良事件信息记录： 详细记录病史、使用药物的种类、用药开始和结束的时间。 有何不良事件发生,不良事件出现和结束的时间,影响不良事件 发生的因素,包括年龄、遗传背景、既往药物过敏史、药物的化 学性质、治疗持续的时间和剂量、给药方式以及给药的频率，合 并用药等。应注意记录出现不良事件与给药的时间间隔；详细记 录不良事件的症状。 严重过敏反应：是指暴露于刺激物后由免疫或非免疫机制介 导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒释放多种生物活性介质（如组 胺、LTs、PG、PAF 等）及细胞因子所诱发突发的、累及多个系 统、脏器的严重全身反应，严重的可在数分钟内导致死亡。 3 严重过敏反应的临床表现（不良事件记录应包