植物药新药开发之药材原料的品质管控.PDFVIP

植物藥新藥開發之藥材原料的品質管控 莊武璋博士 / 台灣必安研究所副所長 1.前言 安全(Safety) 、療效(Efficacy)與品質(Quality)是公認的藥品評價基準 ，植物藥 / 中草藥以其悠久的使用歷史、獨特的用藥理論及臨床經驗 ，近年來備受重視 ， 國內外學術研究機構、製藥業與新興生技公司自 1995 年以來 ，紛紛投入相當多 的人力、物力與經費進行相關研究與新藥開發 。 一般藥品的安全性與臨床療效評估模式適用於植物藥新藥，但天然植物原料 容易因物種、種植、採收季節及儲運等因素的差異而影響其品質 ，且與安全和療 效也連動相關 ，因此植物藥的化學、製造與管制(CMC; Chemistry, Manufacturing, and Control)被視為植物藥新藥研發中最關鍵的技術 。 個人自 1999 年開始參與植物藥新藥研發 ，主要負責CMC 工作 ，2001 年5 月協助美國 PhytoCeutica 公司研發之PHY906 順利通過美國 FDA 植物藥 (Botanical drug)新藥臨床試驗申請(IND)審查，對植物藥的生產與研發有進一步的 認知 。10 年來共負責或參與七件通過美國FDA 植物藥新藥IND 之試驗藥品的 CMC 工作 ，組成原料包含單一藥材、三~四個藥材，也有高達十餘個藥材 ；另外 參與一件通過英國及歐洲動物用植物性新藥上市的CMC 研發與委託生產 ；以及 三件台灣中藥新藥/植物藥新藥臨床試驗送件申請案(IND) 。就個人經驗 ，植物藥 CMC 主要可分為(1)藥材原料管控、(2)製造技術開發與量產、及(3)品管技術開發 與規格制訂等三部份 ，其中藥材原料管控的一大部份發生在研發實驗室或GMP 工廠外，而自然環境變遷與人為管理為其重要影響因素，在此就個人一些淺薄的 經驗和大家分享 ，更請同道先進指正。 2.植物藥新藥CMC 之規劃 2.1 植物藥CMC 的定義與角色 植物藥的化學 、製造與管制(CMC)既然被視為植物藥新藥研發中的關鍵技 1 術，就必須先瞭解其在新藥研發中所扮演的角色與定義。國內由於新藥產業化開 發的經驗較少，大多為學術或研究單位所進行的新藥標的物或新功效研究，因此 對於CMC 管控在新藥研發所扮演的角色可能不是很清楚。植物藥新藥研發在臨 床前研究階段 ，可簡要分為(1)標的選擇與(2)標的確認兩個階段 ，標的選擇可視 為研究階段(Research) ，著重於尋新找新標的物(新成分)或新療效 ，標的物量少 ， 且可能未經嚴謹的來源管控與品質管制 ；標的確認可視為開發階段 (Development) ，在此階段開始需要較大研發經費，適量生產原料藥或藥品 ，以進 行安全性評估與功效驗證，並確認製程與制訂合理規格，因此原料藥材及處方的 選擇就需要被審慎評估 ，確認其來源、資源現狀與品質差異。雖然現行規範並無 嚴格規定生產批數，但一般大多採生產三批以確認製程與規格之合理性 ，其中一 批可作為一期或二期臨床試驗用藥。國內新藥研發大多在此階段申請政府補助計 畫 。 新藥研發的CMC 管控並非像一般藥品查驗登記 ，提供已制定確認的生產品 質規格。在臨床前階段可先依先期研發結果制訂初期規格，完成早期階段臨床試 驗後，得依現階段研發結果與量產需求，適當修改製程、劑量、劑型與品質規格 ， 再生產下一階段臨床試驗用藥。簡言之，在申請新藥許可查驗登記(NDA)前，CMC 是可依研發結果作適當調整 。 美國FDA 對藥品的化學 、製造與管制(CMC)有明確的定義 ，係指完整描述 藥品及原料藥之組成 、製造及規格 ，其中並包含其物理及化學性之特徵(The chemistry, manufacturing and controls section of an application should fully describe the composition, manufacture, and specifications of the drug product and the drug substance, including its physical and chemical characteristics and sta