第12章肝的生物化学.ppt

* 胆红素空间结构示意图 由于分子内氢键形成，亲水性集团被屏蔽，所以，胆红素具有很强的亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 胆红素的性质 * 血红素加氧酶：胆红素生成的关键酶，可受多种刺激（氧化应激、缺血、内毒素、细胞因子、炎症等）诱导，从而增加CO、胆绿素及胆红素的产生。 CO具有重要的生理功能：信号分子，激活鸟苷酸环化酶，cGMP↑增加血流量、调节血压。 胆绿素及胆红素是强抗氧化剂，可清除超氧化物和过氧化物自由基。 胆红素可诱导血红素加氧酶，刺激血红素加氧酶-胆红素途径，增强细胞对氧攻击的抵抗力。产物诱导关键酶的又一例子。 * ＊胆红素的转运 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式 胆红素－清蛋白复合体 * 病理机制 新生儿胆红素脑病 （1）游离胆红素浓度超过阈值而自由透过血脑屏障入脑； （2）血脑屏障开放，使白蛋白-胆红素复合物也能通过开放的血脑屏障。 胆红素入脑细胞后可使脑细胞内的线粒体氧化磷酸化的偶联作用脱节，即解偶联作用。因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞受损。 * 临床症状 新生儿胆红素脑病 警告期 　　表现为嗜睡、吸吮反射减弱和肌张力减退。大多数黄疸突然明显加深。 历时12～24小时。 痉挛期 　　轻者仅两眼凝视，阵发性肌张力增高；重者两手握拳、前臂内旋，角弓反张、有时尖声哭叫。持续约12～24小时。 恢复期 　　大都于第1周末，首先吸吮力和对外界的反应逐渐恢复，继而痉挛逐渐减轻、消失。历时2周左右。 后遗症期 　　一般在生后2个月～3岁出现，手足徐动，眼球上转困难或斜视、听觉障碍或耳聋，牙釉质发育不全有绿牙或棕褐色牙等。 * 二、胆红素在肝中的转变 ＊摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 ＊转运 滑面内质网 在胞浆与载体蛋白结合（Y蛋白、Z蛋白） （摄取 转运 转化 排泄） 苯巴比妥诱导Y蛋白合成治疗新生儿生理性黄疸 * ＊转化 部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素 * 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素 + UDP -葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP UDP-葡糖醛酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成 * 胆红素葡糖醛酸二酯的结构 * 胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型化合物变成极性较强的水溶性化合物，容易随胆汁排入小肠。 解除胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性。 胆红素转化的意义 * ＊排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。 * 三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 结合胆红素 胆素原 肠菌 葡萄糖醛酸 还原 胆素 氧化 ＊过程 ﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原 ﹡胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素 游离胆红素 * 胆素原与胆素的生成反应 * ＊胆素原的肠肝循环 胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原（10％-20％）可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（约90％）再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。 小部分（10％）进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它进一步氧化成尿胆素，成为尿的有色成分。 * 胆素原肠肝循环的过程 尿三胆： * 四、血清胆红素与黄疸 结合胆红素：经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其他物质结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素（重氮试剂）。 游离胆红素：未经肝细胞转化，没有与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。 ＊两种胆红素 ＊正常血清胆红素浓度 3.4～17.1?mol/L (0.2～1mg/dl) 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素 * 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名 间接胆红素， 血胆红素 直接胆红素， 肝胆红素 与葡萄糖醛酸结合 未结合 结合 与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速直接反应 水中溶解度 小 大 经肾随尿排出 不能 能 通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无 两