2011年执业药师考试辅导《药物化学》讲义0801.docVIP

第八章　抗肿瘤药物　　是代表药物数量最多的一类，多达46个　　掌握分类： 按机制和来源分5类 　　1、烷化剂　　2、抗代谢药物　　3、抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物　　4、基于肿瘤生物学机制的药物（新） 　　5、激素类药物 第一节　烷化剂 　　按结构分4类　　1、氮芥类　　2、亚硝基脲类　　3、乙撑亚胺类　　4、磺酸酯及多元醇类　　一、氮芥类　　β- 氯乙胺化合物　　结构分两部分：烷基化部分和载体部分　　　　1、结构：包括去甲氮芥和苯丙氨酸　　　　2、化学性质：（氨基酸的性质）　　（1）碱性水溶液中易水解　　（2）与茚三酮的显色反应　　（3）酸碱两性　　　　1、结构：两部分，氮芥， 环状磷酰胺基　　2、性质：　　①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大　　② 磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用　　3、作用特点：　　　　① 是 前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低　　② 体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化　　③ 在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成 去甲氮芥，是强烷化剂，故选择性强毒性小。　　抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛　　　　　　　　　　1、结构：丁二醇与甲磺酸的双酯　　2、化学性质： 甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃。　　3、作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双烷基化　　4、治疗白血病，代谢速度慢，反复用药可积蓄　　五、金属配合物类　　说明1：大纲中第一节有五部分，前四部分属于烷化剂。第五部分金属配合物类不是烷化剂机制，但为了和大纲统一，讲课中只好把这部分放在第一节中。　　说明2：金属配合物类作用机制是：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，破坏了DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。　　　　　　1、结构：二氯二氨合铂，是 顺式体，反式，无效　　2、化学性质：　　（1）室温稳定；　　（2）水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式。　　并生成有毒的低聚物，但 在0.9%氯化钠液中可转化为顺式，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；　　（3）加热 170℃ 转化反式， 270 ℃分解成铂　　3、作用：生殖器癌（睾丸、卵巢）一线药，毒性严重，耐药性　　　　1、结构特点：草酸根（ 1R,2R-环己二胺）合铂　　手性铂配合物 　　1,2-环己二胺配体有 三个立体异构体 [（R,R），（S,S）和内消旋的（R,S） ] ，活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床　　2、作用：可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。 第二节　抗代谢药物 　　机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的 代谢途径，导致肿瘤细胞死亡　　分三类：　　嘧啶类（单环）、嘌呤类（双环）、叶酸类　　（记住各类的结构特点和代表药）　　一、嘧啶类抗代谢物　　　　1、尿嘧啶类抗代谢物　　此考点的学习方法：　　1、共3个代表药。　　2、重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用，其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前药。　　　　1、结构特点：嘧啶二酮，5位F　　2、化学性质：在空气和水溶液中稳定， 在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环。　　3、作用特点：广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（核糖基化和磷酰化），才具有细胞毒性。　　　　1、结构：是氟尿嘧啶衍生物（苷）　　2、作用特点：在肿瘤组织中被转化成5-FU，发挥选择性抗肿瘤作用，是 前药。　　治疗指数高。　　　　1、结构：是氟尿嘧啶衍生物（酰胺）　　2、水解释放出氟尿嘧啶， 是氟尿嘧啶的前药　　　　　　　　考点：★ 看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是 氟尿嘧啶的前体药物。体内三步代谢生成5-FU。　　★ 比5-FU的疗效与毒性比高。　　小结：去氧氟尿苷、卡莫氟 、卡培他滨均是 氟尿嘧啶的前药　　二、嘌呤类抗代谢物　　　　1、结构特点： 嘌呤环，6位巯基　　2、性质： 水溶性差，光照变色　　3、用途：治疗各种急性白血病　　　　1、结构特点：两种记忆方法　　（1） 巯嘌呤6位换氨基，2位氟，9位阿糖。　　（2） 阿糖腺苷2-氟代衍生物　　2、作用：（1）药理作用与阿糖胞苷相似（2）有活性的是氟达拉滨三磷酸酯　　三、叶酸类抗代谢物　　　　1、结构：是蝶呤酸 和谷氨酸形成的酰胺 　　2、性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性　　3、作用机制：叶酸的拮抗剂， 二氢叶酸还原酶